A outra metade do cérebro


Evidências crescentes sugerem que as células gliais, negligenciadas por meio século, podem ser quase tão importantes para o pensamento e o aprendizado quento os neurônios.

Revista Scientific American - por Douglas Fields

Em seu recente livro, Conduzindo o Sr. Alben, Michael Patemiti conta a história real do patologista Thomas Harvey, que fez a autópsia de Albert Einstein em 1955. Depois de terminar o trabalho, Harvey levou o cérebro de Einstein para casa, onde o manteve flutuando num recipiente plástico pelas quatro décadas seguintes. De tempos em tempos, distribuía pequenas fatias do cérebro a cientistas e pseudocientistas pelo mundo, que investigavam o tecido em busca de explicações para a genialidade de Einstein. Quando chegou aos 80 anos, Harvey pôs o que havia sobrado do cérebro no porta-malas de seu Buick Skylark e cruzou os Estados Unidos para devolvê-lo à neta de Einstein.

Um dos respeitáveis cientistas que examinaram seções do cérebro de Einstein foi Marian Diamond, da Universidade da Califómia, em Berkeley. Diamond não encontrou nada de incomum em relação ao número ou ao tamanho de seus neurônios. Mas, no córtex de associação, responsável pelo conhecimento de alto nível, descobriu um número surpreendentemente grande de células conhecidas como gliais - uma concentração muito maior que a encontrada na média dos Alberts por ai.

Mera coincidência? Talvez não. Evidências cada vez maiores sugerem que as células gliais desempenham um papel muito mais importante do que se imaginava. Durante décadas, fisiologistas se concentraram nos neurônios como os principais comunicadores do cérebro. Achava-se que as células gliais, apesar de superarem os neurônios na proporção de nove para um, tinham somente papel de manutenção: levar nutrientes dos vasos sangüíneos para os neurônios, manter um equilíbrio saudável de íons no cérebro e afugentar patógenos que tivessem escapado do sistema imunológico. Com o apoio das células gliais, os neurônios ficavam livres para se comunicar por meio de pequenos pontos de contato chamados sinapses e para estabelecer uma rede de conexões que permite pensar, lembrar e pular de alegria.

Esse velho modelo de função cerebral pode mudar drasticamente. Nos últimos anos, técnicas mais sensíveis de imagem mostraram que neurônios e células gliais dialogam entre si, do desenvolvimento embrionário até a velhice. As células gliais influenciam a formação de sinapses e ajudam a determinar quais conexões neurais se fortalecerão ou enfraquecerão com o tempo. Essas alterações são essenciais para o aprendizaado e o armazenamento de memórias duradouras. Trabalhos mais recentes mostram que as células gliais também se comunicam entre si, numa rede independente, mas paralela à neural, influenciando o desempenho do cérebro. Os neurocientistas ainda estão cautelosos e evitam atribuir importância à glia rápido demais. Apesar disso, estão entusiasmados com a perspectiva de que mais de metade do cérebro permanece inexplorada e pode representar uma mina de ouro em informações sobre o funcionamento da mente.

  • Veja-me, Ouça-meA imagem mental que a maioria das pessoas faz do sistema nervoso é de um emaranhado de fios que conectam os neurônios. Cada neurônio tem um braço longo - o axônio - que transmite sinais elétricos a pontos em suas extremidades. Cada um desses pontos libera neurotransmissores -mensageiros químicos - através de uma estreita fenda sináptica até um receptor parecido com um galho, o dendrito, de um neurônio adjacente. Mas em volta dos neurônios e axônios há uma grande e diversificada população de células gliais. Na época da morte de Einstein, os neurocientistas suspeitavam que essas células pudessem contribuir para o processamento de informação, mas evidências os desviaram dessa hipótese. As células gliais foram rebaixadas de categoria e a pesquisa foi relegada ao ostracismo.

    Os neurocientistas não conseguiam detectar comunicação entre as células gliais porque não tinham tecnologia analítica suficiente e, principalmente, porque procuravam no lugar errado. Eles assumiram erroneamente que, se as células gliais pudessem dialogar entre si, usariam o mesmo meio de comunicação elétrico dos neurônios. Ou seja, gerariam impulsos elétricos chamados potenciais de ação, que causam a liberação de neurotransmissores em sinapses e desencadeariam mais impulsos em outros neurônios. Os pesquisadores descobriram que a glia tinha muitos dos canais de íons sensíveis à voltagem que geram os sinais elétricos nos axônios, mas inferiram que esses canais serviam apenas para que a glia percebesse indiretamente o nível de atividade dos neurônios adjacentes. Além dissso, constataram que as células gliais não tinham as características de membrana exigidas para propagar seu próprio potencial de ação. Mas o que não viram, e que avançadas técnicas de imagem agora mostram, é que a glia emprega sinais químicos, em vez de elétricos, para conduzir mensagens.

    Em meados dos anos 90, surgiram informações importantes sobre como as células gliais detectam a atividade neuronal, depois de determinado que essas células têm uma variedade de receptores em suas membranas que poderiam reagir a uma série de substâncias químicas, inclusive, em alguns casos, a neurotransmissores. Assim, as células gliais poderiam ter a capacidade de se comunicar utilizando sinais químicos não reconhecidos pelos neurônios e responder diretamente aos neurotransmissores emitidos por eles.

    Para provar essas afirmações, os cientistas primeiro tiveram de demonstrar que as células gliais realmente "ouvem" as comunicações dos neurônios e agem de acordo com o que "escutam". Trabal lhos anteriores indicavam que o fluxo de cálcio para as células gliais poderia ser um sinal de que haviam sido estimuladas. Com base nisso, desenvolveu-se um método experimental para determinar se as células gliais conhecidas como células de Schwann terminais - que envolvem as sinapses na junção dos nervos com células musculares - eram sensíveis a sinais neuranais emitidos nesses locais, confirmando assim que as células de Schwann resspondiam pelo menos aos disparas sinápticos e que a reação envolvia influxo de cálcio nas células.

    As células gliais se limitavam a simplesmente espionar a atividade neuronal catando rastros de neuratransmissores que vazavam de uma sinapse? Células de Schwann, com funções mais gerais, também envolvem os axônios em toda a extensão dos nervos no corpo, não apenas nas sinapses, e as células gliais denominadas oligodendrócitos envolvem os axônios no sistema nervoso central (cérebro, tronco encefálico, cerebelo e medula espinhal). Em meu laboratório do National Institutes of Health (Instituto Nacional de Saúde - NIH), queríamos saber se a glia era capaz de monitorar a atividade neural em qualquer lugar, conforme fluía pelos axônios nos circuitos neurais. Caso afirmativo, como essa comunicação era mediada? E, o mais importante, como exatamente a glia seria afetada pelo que ouvisse?

    Cultivamos neurônios sensitivos (células dos gânglios da raiz dorsal ou DRG) de camundongos em recipientes equipados com eletrodos que nos permitiriam ativar potenciais de ação nos axônios. Acrescentamos células de Schwann a certas culturas e oligodendrócitos a outras.

    Precisávamos observar independentemente a atividade dos axônios e das células gliais para determinar se de fato detectavam as mensagens dos axônios. Utilizamos uma técnica para obter imagens do cálcio a fim de registrar visualmente o que as células faziam, introduzindo um corante que fica fluorescente quando se liga a íons de cálcio. Quando um axônio dispara, canais sensíveis à voltagem na membrana do neurônio se abrem, permitindo a entrada de íons de cálcio. Esperávamos, portanto, ver o disparo como um clarão de verde fluorescente iluminando o neurônio a partir de seu interior, aumentando conforme a concentração do cálcio na célula aumentava. A intensidade seria medida por um tubo fotomultiplicador, e as imagens das células fluorescentes digitalizadas e mostradas em pseudocor em tempo real - algo parecido com as imagens de radar de tempestades. Se as células gliais ouvisssem os sinais neuronais, tirando cálcio de seu entorno, também se iluminariam, porém mais tardiamente.

    Diante de um monitor em uma sala escura, a bióloga Beth Stevens, do NIH, e eu sabíamos que, depois de meses de preparação, nossa hipótese ia ser testada com o apertar de um botão. Quando ligamos o estimulador, os neurônios DRG responderam imediatamennte, mudando de azul para verde e para vermelho e depois branco, numa escala em pseudocor de concentração de cálcio, à medida que o cálcio fluía para dentro dos axônios. No início, não houve alterações nas células de Schwann ou nos oligodendrócitos, mas cerca de 15 longos segundos depois as células gliais começaram a se iluminar como uma árvore de Natal. De algum modo as células detectaram o impulso nos axônios e reagiram aumentando a concentração de cálcio em seu próprio citoplasma.

  • Comunicação entre células gliaisAté então haviamos confirmado que a glia percebe a atividade dos axônios ao absorver cálcio. Nos neurônios, o cálcio ativa enzimas que produzem neurotransmissores. O influxo nas células gliais também deveria ativar enzimas que armariam uma resposta. Mas que resposta a célula estava tentando dar? E o que exatamente desencadeia o influxo de cálcio?

    Obtivemos pistas em trabalhos anteriores com outras células gliais do cérebro, conhecidas como astrócitos. Uma de suas funções é levar nutrientes dos capilares até as células nervosas; outra é manter em tomo dos neurônios as condições iônicas ideais para o disparo de impulsos. Isso envolve a remoção do excesso de neurotransmissores e íons liberados pelos neurônios quando disparam impulsos. Em um estudo clássico de 1990, a equipe liderada por Stephen J. Smith, da Universidade Yale (hoje na Stanford), mostrou que a concentração de cálcio num astrócito se elevava repentinamente quando o neurotransmissor glutamato era acrescentado a uma cultura celular. Ondas de cálcio logo se espalhavam por todos os astrócitos. Eles reagiam como se o neurotransmissor tivesse acabado de ser liberado por um neurônio e basicamennte discutiam entre si a notícia do disparo neuronal.

    Questionava-se se a razão da comunicação era a simples passagem de íons de cálcio ou de moléculas sinalizadoras através de aberturas em astrócitos adjacentes. Em 1996, Ben Kater e colegas da Universidade de Utah acabaram com a suspeita. Com um microeletrodo de ponta bem fina, traçaram uma linha reta ao longo de uma camada de astrócitos em cultura, criando um espaço vazio que atuaria como uma estrada em uma floresta em chamas. Quando estimularam ondas de cálcio em um lado, elas passaram para o outro, através do espaço, sem dificuldade. Os astrócitos tinham de estar emitindo sinais no meio extracelular, e não agir por contato físico.

    Nos anos seguintes, pesquisas intensivas em muitos laboratórios apresentaram resultados semelhantes. A reação de cálcio pode ser induzida nos astrócitos pela adição de neurotransmissores ou com o uso de eletrodos para estimular a liberação de neurotransmissores nas sinapses. Enquanto isso, fisiologistas e bioquímicos descobriam que a glia possui receptores para muitos dos neurotransmissores usados na comunicação sináptica, assim como a maioria dos canais de íon que permitem aos neurônios emitir potenciais de ação.

  • O ATP é o mensageiroEsses e outros resultados causaram confusão. A comunicação glial é controlada pelo influxo de cálcio, assim como a neuronal. Mas as alterações de cálcio nos neurônios são desencadeadas por impulsos elétricos, e não há impulsos como esse nas glias. O influxo de cálcio na glia seria então deflagrado por um fenômeno elétrico diferente?

    Os pesquisadores percebiam que uma molécula familiar aparecia a todo momento - o ATP (trifosfato de adenosina), que todo estudante de biologia sabe ser a fonte de energia das atividades celulares. O ATP também tem características que fazem dele uma excelente molécula para transmitir mensagens entre células. É muito abundante no interior deles, mas raro fora. É pequeno, difunde-se rapidamente e decomp& e ação.

  • O ATP é o mensageiroEsses e outros resultados causaram confusão. A comunicação glial é controlada pelo influxo de cálcio, assim como a neuronal. Mas as alterações de cálcio nos neurônios são desencadeadas por impulsos elétricos, e não há impulsos como esse nas glias. O influxo de cálcio na glia seria então deflagrado por um fenômeno elétrico diferente?

    Os pesquisadores percebiam que uma molécula familiar aparecia a todo momento - o ATP (trifosfato de adenosina), que todo estudante de biologia sabe ser a fonte de energia das atividades celulares. O ATP também tem características que fazem dele uma excelente molécula para transmitir mensagens entre células. É muito abundante no interior deles, mas raro fora. É pequeno, difunde-se rapidamente e decompõe-se depressa. Tudo isso assegura que as mensagens levadas por moléculas de ATP não sejam confundidas com mensagens antigas. Além de tudo, o ATP fica armazenado dentro das extremidades dos axônios, onde ficam as moléculas de neurotransmissores; é liberado com elas nas sinapses e também pode se movimentar independentemente de sinapses.

    Em 1999, a equipe de Peter B. Guthrie, na Universidade de Utah, provou que, quando ativados, os astrócitos liberam ATP à sua volta. O ATP se liga a receptores em astrócitos próximos, desencadeando a abertura dos canais de íon e permitindo o influxo de cálcio. Essa elevação provoca liberação de mais ATP pelas células, originando uma reação em cadeia de respostas de cálcio mediadas pelo ATP na população de astrócitos.

    Desenhava-se um modelo de como as células gliais que envolvem um axônio percebem a atividade neuronal e se comunicam com outras células gliais localizadas na sinapse do axônio. As descargas dos neurônios induzem de alguma forma as células gliais em tomo de um axônio a emitir ATP, que provoca a absorção de cálcio pelas células gliais vizinhas, causando mais liberação de ATP e ativando a comunicação ao longo de uma cadeia de células gliais que pode se distanciar bastante do neurônio inicial. Mas como as células gliais do nosso experimento poderiam estar detectando a atividade neuronal, se os axônios não faziam conexões sinápticas com as células gliais e os axônios das células gliais não estavam próximos da sinapse? Neurotransmissores não eram a resposta. Eles não se difundem para fora dos axônios (se o fizessem, poderiam agir em locais indesejados do cérebro, levando ao caos). Talvez o ATP, que é liberado com os neurotransmissores quando os axônios disparam, estivesse de alguma forma vazando ao longo do axônio.

    Para testar essa idéia, estimulamos eletricamente culturas puras de axônios de DRG. Utilizando a ennzima que faz os vaga-lumes brilharem, detectamos a liberação de ATP de axônios, observando o meio brilhar quando disparavam. Acrescentamos células de Schwann à cultura e medimos as respostas de cálcio. Elas também se iluminaram depois do disparo de um potencial de ação. Porém, quando adicionamos a enzima apirase, que destrói rapidamente o ATP - interceptando-o antes que chegasse às células de Schwann -, as células gliais permaneceram apagadas quando os axônios dispararam. A resposta de cálcio nas células de Schwann havia sido bloqueada porque elas não receberam a mensagem do ATP.

    O ATP liberado pelo axônio realmente desencadeava o influxo de cálcio nas células de Schwann. Com a análise bioquímica e a microscopia digital, mostramos que o influxo fazia os sinais irem da membrana da célula para o núcleo, onde os genes estão armazenados, ativando vários deles. Por incrível que pareça, ao disparar para se comunicar com outros neurônios, um axônio pode instruir a leitura de genes numa céluula glial e assim influenciar seu comportamento.

  • Axônos controlam a gliaAté esse ponto, a conclusão das pesquisas era que a célula glial percebe os potenciais de ação neuronais quando detecta o ATP liberado pela descarga de um axônio ou que vazou de uma sinapse. A glia absorve a mensagem por meio de íons de cálcio. Os íons ativam enzimas que liberam ATP para outras células gliais ou ativam enzimas que controlam a leitura dos genes.

    Que funções os genes poderiam estar controlanndo? Diziam às glias que agissem a fim de influenciar os neurônios que as cercavam? Stevens se concentrou no processo que provoca a produção da bainha de mielina em torno dos axônios, o que evidentemente afetaria o neurônio. Essa camada de isolamento é essencial para a condução dos impulsos nervosos em alta velocidade através de longas distâncias. Seu crescimento é que permite a um bebê gradualmente conseguir manter a cabeça ereta, e sua destruição por doenças como a esclerose múltipla provoca graves deficiências.

    Escolhemos a mielina porque estávamos curiosos em saber como uma célula de Schwann imatura em um axônio do sistema nervoso periférico de um feto ou de um bebê sabe quais axônios vão precisar de mielina e quando começar a encapar esses axônios, ou se deve se transformar em uma célula que não produza a bainha. Em termos gerais, só os axônios de grande diâmetro precisam de mielina. Os impulsos do axônio ou a liberação de ATP poderiam afetar isso? Descobrimos que as células de Schwann da cultura proliferavam mais devagar quando se localizavam ao redor de axônios que disparavam, em comparação às que estavam próximas dos inativos. Mais que isso, o desenvolvimento das células de Schwann foi interrompido, e a formação de mielina, bloqueada. A adição de ATP produziu o mesmo resultado.

    Trabalhando em conjunto com a equipe de Vittorio Gallo, também do NIH, encontramos uma situação oposta com as células gliais denominadas oligodendrócitos, que formam a mielina no cérebro. O ATP não inibiu sua proliferação, mas a adenosina, a substância que resta quando as moléculas de fosfato são retiradas do ATP, estimulou as células a amadurecer e a produzir mielina. As duas constatações indicam que a presença de diferentes receptores nas células gliais proporciona uma maneira inteligente de um neurônio enviar mensagens independentes para células gliais no sistema nervoso central ou periférico sem precisar produzir moléculas mensageiras diferentes ou especificar o destino das mensagens.

    É importante compreender melhor a mielinização. Todos os anos, milhares de pessoas morrem e incontáveis ficam paralisadas ou cegas em decorrência de doenças que causam desmielinização. A esclerose múltipla, por exemplo, atinge uma em cada 700 pessoas. Ninguém sabe exatamente o qu

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