Alimentação saudável e diabetes cerebral


Pesquisas recentes sugerem que tanto na doença metabólica quanto no Alzheimer ocorrem problemas de resistência e absorção da insulina, hormônio fundamental na formação das recordações e na facilitação do aprendizado.

Revista Scientific American - por Fernanda G. De Felice e Sérgio T. Ferreira

Océrebro humano é, sem dúvida, um objeto fascinante de estudo. Um órgão com uma estrutura extremamen­te complexa e com habilidades fantásticas, como a de armazenar um número imenso de informações (as memórias de toda uma vida, por exemplo), registrar e coordenar os estímulos recebidos dos órgãos dos sentidos e controlar as emoções humanas. Entretanto, ele também é alvo de vários distúr­bios debilitantes e ainda incuráveis, como a doença de Alzheimer. Indivíduos em estágios iniciais da doença sofrem de uma profunda incapacidade de formar novas memórias. De fato, a falha ou a perda da memória é sabidamente o sintoma inicial mais marcante dessa doença. É comum o relato de pacientes que frequentemente esquecem onde estão as chaves de casa ou a carteira, por exemplo. É importante frisar, no entanto, que pequenos "esquecimentos" eventuais não devem ser motivo para alarme. Todos nós nos esquecemos de pequenas coisas de vez em quando, e isso faz parte do funcionamento normal de nossa memória. Com o envelhecimento, pode ocorrer que os esquecimentos se tornem um pouco mais frequentes do que na juventude, mas, ainda assim, isso não deve ser causa para maiores preocupações, a não ser quando a frequência com que os esquecimentos ocorrem passa a interferir negativamente na eficiência ou na independência com que o indivíduo desempenha suas tarefas normais. No caso dos pacientes acometidos pela doença de Alzheimer, são comuns dificuldades de executar tarefas corriqueiras, como reter uma informação simples ou mesmo transmitir um pequeno recado. É também muito comum eles abandonarem tarefas pela metade, como deixar o fogão aceso e sair da cozinha. A capacidade de orientação espacial (tarefa que envolve o hipocampo, região do cé­rebro que é precoce e severamente afetada pela doença) também é prejudicada e, eventualmente, é possível até esquecer o caminho de casa. Esses lapsos na memória recente são, portanto, alguns dos primeiros sinais que podem caracterizar a doença de Alzheimer.

Por outro lado, pacientes em estágios iniciais de Alzheimer conseguem recordar-se do passado, retendo lembranças da infância, juventude e outros períodos mais distantes de suas vidas. De maneira cruel, com o avanço da doença a perda progressiva de memória leva consigo também as lembranças de no­mes e rostos, por mais queridos e familiares que estes possam ser. Além das dificuldades cognitivas, podem ocorrer alterações no comportamento. A perda de memória vem, na maioria dos casos, acompanhada de ou­ tros sintomas, como alucinações, pesadelos, insônia e alterações de personalidade, que variam muito de paciente para paciente. Assim, pessoas anteriormente alegres e tranquilas podem apresentar depressão, agressividade e tendência ao isolamento social.

A vida média dos pacientes acometidos pela doença de Alzheimer gira em torno de oito a dez anos após o diagnóstico. A progressão da do­ença é inexorável e devastadora. Quando evolui para os estágios finais, leva à perda de células nervosas em diversas regiões do cérebro. Um exemplo do que isso significa para as pessoas afetadas por essa forma de demência vem da história envolvendo uma senhora chamada Auguste D., paciente do primeiro caso descrito de Alzheimer, há pouco mais de cem anos. No dia 3 de novembro de 1906, na pequena cidade alemã de Tübingen, o dr. Alois Alzheimer apresentou pela primeira vez, a colegas reunidos
em um simpósio, o relato do caso de sua paciente Auguste D., internada desde 1902 no asilo de Frankfurt, que apresentava um quadro de doença mental grave. Este incluía agitação, delírios e uma séria deficiência na capacidade de aprender e de formar novas memórias. Em uma de suas visitas, o dr. Alzheimer pediu que a senhora Auguste D. es­crevesse seu nome. Impossibilitada de atender à solicitação, ela respondeu: "Eu me perdi". O quadro da paciente evoluiu com perda cada vez maior de memória e vários outros distúrbios psiquiátricos, culminando em seu falecimento, em abril de 1906. Além do acompanhamento clínico do caso, Alzheimer também examinou o cérebro de Auguste D. após sua morte e constatou a presença de lesões anormais, que possivelmente levariam à perda de função ou à morte das células nervosas e ao quadro clínico complexo da doença.

• À procura do vilão

Como notado pelo dr. Alois Alzheimer ao examinar o cérebro de sua primeira paciente, o cérebro dos portadores, especialmente nas fases mais avançadas da doença, se apresenta atrofiado e com um significativo acúmulo de lesões características, tanto dentro como no en­torno dos neurônios. No interior deles, acumu­lam-se agregados formados por uma proteína denominada tau. Em condições normais, essa proteína se liga aos microtúbulos, elementos do chamado esqueleto celular (citoesqueleto), que atuam tanto na sustentação da forma das células quanto no transporte de organelas e vesículas dentro das células neurais. Na doen­ça de Alzheimer, entretanto, a proteína tau sofre modificações que fazem com que perca a capacidade de estabilizar os microtúbulos e passe a se agregar, formando os emaranhados neurofibrilares que se acumulam dentro dos neurônios. Já no meio externo dessas células, verifica-se o acúmulo das placas senis ou amiloides, formadas principalmente por uma p pequena proteína denominada peptídeo beta­ amiloide, que, naturalmente, não é nocivo. No entanto, quando sua concentração no meio aumenta, esse peptídeo apresenta uma forte tendência a se autoagregar, formando longos canais conhecidos como fibras amiloides, muito tóxicas aos neurônios. Isso levou à ideia inicial, amplamente difundida e prevalente durante a maior parte dos últimos 20 anos, de que essas estruturas anormais fossem as grandes vilãs da doença de Alzheimer. Assim, durante um bom tempo a doença foi conside­rada como resultante da morte dos neurônios causada pelas fibras amiloides, presentes nas placas senis e encontradas em diferentes locais do sistema nervoso central.

Esse conceito começou a ser alterado há cerca de dez anos, quando estudos pioneiros do grupo do professor William L. Klein, da Universidade Northwestern, de Illinois, nos Estados Unidos, mostraram que outros tipos de agregados do peptídeo beta-amiloide, bem me­nores que as fibras amiloides encontradas na placas senis, também existem e se encontram em níveis aumentados no cérebro de pacientes portadores de Alzheimer. Pelo fato de serem formados por um número reduzido de cópias do peptídeo beta-amiloide, foram denominados "oligômeros" (do grego oligo: poucos, e meros: unidades), tendo a forma aproximadamente esférica, como "bolinhas". Uma característica importante deles é que, em vez de se depositarem na forma de placas senis como as fibras amiloides, que são grandes e insolú­veis no líquido que ba­nha o sistema nervoso central, os oligômeros, por ser pequenos, permanecem livres e podem circular entre os neurônios. Estudos do grupo de Klein e de outros pesquisado­res têm mostrado que essas pequenas esfe­ras podem ser a chave para entender como são desencadeadas as disfunções cerebrais típicas da doença. Elas são capazes de produzir um bloqueio rápido do fluxo e armazenamento de informações nas sinapses, os pontos, de contato por meio dos quais as células nervosas se comunicam ou "conversam" umas com as outras no cérebro, o que ajuda a explicar a dificuldade de armaze­namento da memória nos pacientes portadores
de Alzheimer. Mas como os oligômeros são capazes de causar a perda de memória e a degeneração cerebral observadas em pacientes afetados por essa doença"?

Para tentar elucidar essas e outras questões, nossos grupos de pesquisas nos Laboratórios de Neurobiologia da Doença de Alzheimer e de Doenças Neurodegenerativas da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) vêm realizando, há alguns anos, estudos sobre a doença e sobre os diversos tipos de danos que os oligômeros do peptídeo beta-amiloide causam no cérebro. Em colaboração com pesquisadores da Uni­versidade Northwestern, mostramos que esses pequenos agregados agem como neurotoxinas (ou seja, toxinas que afetam os neurônios) que literalmente atacam as sinapses, ligando-se a elas com alta especlflcídade e induzindo várias disfunções nas células do cérebro. Quando os oligômeros estão colados aos dendritos, os lon­gos prolongamentos que os neurônios emitem a partir do corpo celular e servem para estabelecer múltiplos contatos entre diferentes neurônios na circuitaria cerebral, ocorrem alterações na com­posição, estrutura, funcionamento e integridade das sinapses. Com o passar do tempo, estas vão sendo finalmente destruídas ou eliminadas.

Os resultados dessas e de outras pesquisas revelam que o mecanismo de degeneração dos neurônios no cérebro dos pacientes, que provoca os conhecidos sintomas da doença, como perda da memória e da capacidade de aprendizagem, é diferente daquele que havia sido inicialmente proposto. Como normalmente ocorre nos bons livros e filmes de mistério, as fibrilas amiloides, que por muitos anos foram consideradas as principais suspeitas de causar a neurodegene­ração, não mais pareciam ser as verdadeiras "seriaI killers" presente no cérebro de pacientes com a doença de Alzheimer. Já os oligômeros do peptídeo beta-amiloide, até pouco tempo atrás desconhecidos e escondidos (por serem peque­nos e de mais difícil identificação que as fibras), agora se apresentam como as reais neurotoxinas que causam a disfunção precoce nos neurônios, resultando na incapacidade de formar novas memórias. Com o passar do tempo, o ataque persistente dos oligômeros às sinapses acaba por causar a morte neuronal, deixando o paciente completamente demenciado.

Conhecer a identidade dos oligômeros, as toxinas que realmente parecem causar a doença de Alzheimer, foi uma descoberta muito impor­tante. A compreensão de como os oligômeros atacam os neurônios é o primeiro passo para que se possam desenvolver formas de prevenir a progressão dessa doença devastadora.

• Resistência à insulina

Resultados de pesquisas recentes sugerem que a doença de Alzheimer pode ser vista como uma forma de diabetes que afeta especificamente o cérebro. Essa correlação parece ser tão forte que muitos pesquisadores já vêm considerando-a como um novo tipo de diabetes - o chamado tipo 3.

Ao longo dos últimos cinco anos, os cientistas já vinham relacionando a ocorrência de Alzheimer ao desenvolvimento da forma mais comum de diabetes, o tipo 2. Estudos clínicos e epidemiológicos indicam que os portadores dessa doença neurodegenerativa têm maior tendência a apresentar diabetes tipo 2, e vice­-versa, e também apresentam neurônios mais resistentes à insulina, um hormônio produzido e liberado pelo pâncreas quando ingerimos alimentos ricos em açúcares (especialmente gli­cose). No diabetes tipo 2, comum em idosos e obesos, células de diferentes tecidos (muscular, adiposo e outros) tornam-se resistentes à ação da insulina. No fenômeno da resistência, as células daqueles tecidos, que antes respondiam à presença da insulina absorvendo a glicose do sangue, perdem cada vez mais essa capa­cidade de resposta, e, com isso, a absorção da fonte de energia para as células é prejudicada. Na doença de Alzheimer, segundo estudos recentes, haveria um problema semelhante no cérebro, ocorrendo a resistência à insulina nos neurônios e levando ao aparecimento do "novo tipo" de diabetes.

Há, no entanto, uma diferença importante entre os efeitos da insulina no cérebro e nos demais tecidos do corpo. No restante do orga­nismo, esse hormônio participa da conversão dos alimentos ingeridos em energia para as células. No cérebro, porém, a insulina tem um importante papel na formação de memórias e na facilitação do aprendizado. De fato, nas extre­midades dos neurô tecidos, que antes respondiam à presença da insulina absorvendo a glicose do sangue, perdem cada vez mais essa capa­cidade de resposta, e, com isso, a absorção da fonte de energia para as células é prejudicada. Na doença de Alzheimer, segundo estudos recentes, haveria um problema semelhante no cérebro, ocorrendo a resistência à insulina nos neurônios e levando ao aparecimento do "novo tipo" de diabetes.

Há, no entanto, uma diferença importante entre os efeitos da insulina no cérebro e nos demais tecidos do corpo. No restante do orga­nismo, esse hormônio participa da conversão dos alimentos ingeridos em energia para as células. No cérebro, porém, a insulina tem um importante papel na formação de memórias e na facilitação do aprendizado. De fato, nas extre­midades dos neurônios, nas sinapses, existem locais específicos para a ligação desse hormônio: os chamados receptores de insulina. Quando ela se liga a seu receptor, é disparada uma série de sinais dentro dos neurônios, o que permite que as memórias se formem. A descoberta de que cérebros de pessoas com Alzheimer apresentam resistência à insulina levou à formulação da hipó­tese de que a participação desse hormônio nos processos de aprendizado e memória poderia ser a chave para decifrar o mistério da perda inicial de memória na doença.

As razões que poderiam explicar a associa­ção entre a doença de Alzheimer e o diabetes, no entanto, não eram claras. As primeiras pistas surgiram a partir de estudos recentes, realizados em parceria entre nossos labora­tórios e o laboratório de William L. Klein, da Universidade Northwestern. Esses estudos desvendaram os mecanismos moleculares portrás da resistência à insulina que ocorre no cérebro de pacientes com Alzheimer. Quando os oligômeros atacam os neurônios, os receptores de insulina são removidos da superfície das sinapses. Sem um local apropriado de ligação, a insulina fica como um barco à de­riva, sem ter onde atracar para exercer seus efeitos, e assim a memória não consegue se formar. Em outras palavras, em função da perda dos receptores, os neurônios se tornam resistentes à insulina e à sua ação benéfica sobre os processos bioquímicos envolvidos na formação de memória. Os resultados dessa pesquisa foram publicados na revista científica da Federação de Sociedades Americanas para Biologia Experimental (FASEB Journal), dos Estados Unidos, em 2008.

Considerando que um quadro de "diabetes cerebral" parece ocorrer na doença de Alzhei­mer, decidimos investigar a possibilidade de que tratar neurônios com uma combinação de drogas empregadas na terapêutica do diabetes tipo 2 pudesse protegê-I os contra os efeitos danosos dos oligômeros do peptídeo beta-amiloide. Usando neurônios cultivados em laboratório, verificamos que a aplicação de insulina e de rosiglitazona, um fármaco que estimula a ação da insulina nas células e é utilizado no tratamento de pacientes dia­béticos tipo 2, de fato tem um efeito protetor contra a degeneração das células nervosas induzida pelos oligômeros. A proteção ocorre porque essas substâncias mantêm as sinap­ses preservadas. Ao tratarmos as culturas de neurônios com insulina e rosiglitazona, o efeito tóxico dos oligômeros foi bloqueado e as drogas impediram que eles se ligassem aos neurônios, ao mesmo tempo mantendo "disponíveis" os locais de ligação da insulina. Uma conclusão interessante desse estudo foi que a ativação dos receptores de insulina (que ocorre quando os neurônios são tratados com esse hormônio antes de ser expostos aos oli­gômeros de peptídeo beta-amiloide) causa o desaparecimento dos receptores aos quais os oligômeros se ligam na membrana neuronal. Ou seja, parece que se trava uma espécie de "batalha" nas sinapses, na qual os oligômeros causam o desaparecimento dos receptores de insulina e, reciprocamente, esta causa o desaparecimento dos receptores de oligôme­ros. Ficou claro que, se os oligômeros não se conectam às células neuronais (o que ocorre na presença de insulina), não são capazes de disparar os processos que danificam os neurônios e causam a perda de suas funções. Essa pesquisa mais recente foi publicada na revista científica da Academia Nacional de Ciências (PNAS, sigla em inglês) dos Estados Unidos, em 2009.

Os resultados aqui descritos sugerem que medicamentos utilizados no tratamento de diabetes podem vir a ser uma arma valiosa no combate à doença de Alzheimer. A desco­berta, no entanto, não significa que o uso de insulina ou rosiglitazona possa ser visto como alternativa imediata para prevenir ou tratar a doença. Em outras palavras, pacientes com AI­zheimer não devem se medicar com insulina. O efeito protetor que descobrimos apareceu claramente na experiência com neurônios em cultura. Será ainda necessário verificar se isso também ocorre em experiências com animais de laboratório e, mais tarde, a depender de quão promissores os resultados com animais pareçam, com voluntários humanos.

Além disso, é preciso levar em conta que medicamentos como a insulina ou a rosigli­tazona agem sobre todo o organismo. O que queremos é fazer com que essas drogas, e outras que eventualmente possam ser desco­bertas como protetoras dos neurônios, atuem apenas sobre o cérebro. Entretanto, ainda não se sabe qual seria a melhor forma de adminis­trar as substâncias medicamentosas contra diabetes no cérebro humano e se os mesmos compostos dos fármacos convencionais po­deriam ser usados. É importante ressaltar que as substâncias devem ser adaptadas para agir apenas no cérebro e não no resto do organis­mo, para minimizar a chance de ocorrência de efeitos colaterais indesejados causados pela insulina. Sua aplicação da forma usual (tal como a administrada em pacientes diabé­ticos) poderia trazer dois problemas. De um lado, levar os pacientes a um desequilíbrio na glicemia, a concentração de glicose no sangue; do outro, o uso continuado da insulina parece fazer com que a barreira hematoencefálica - que protege o cérebro e, em geral, é razoa­velmente permeável à insulina - bloqueie sua entrada no cérebro. Para contornar esse problema, pesquisadores de outros países estão atualmente estudando formas de aplicação intranasal das substâncias. Portanto, embora os resultados em laboratório tenham sido bastante animadores, ainda é cedo para falar em um tratamento efetivo.

O próximo passo da pesquisa, atualmente em curso na UFRj, consiste em investigar se drogas que estimulam a ação da insul

    Leitura Dinâmica e Memorização

    Preencha aqui seus dados

© Copyright 2020 - Todos os direitos reservados à Methodus