Armadilha da Primeira Tragada


A exposição à nicotina, ainda que mínima, pode causar dependência; o risco é maior entre adolescentes: as rápidas alterações cerebrais ocorridas nessa fase mudam configurações neurais e tornam um único cigarro um perigo potencial.

Revista Scientific American - por Joseph R. Difranza

Conceitos-chave

- Durante muitos anos, prevaleceu o conceito de que a dependência física tem início quando se consome, em média, cinco cigarros por dia. Com essa quantidade diária, a nicotina está constantemente presente na corrente sanguínea e, algumas horas após ter fumado pela última vez, a pessoa passa a sentir sintomas de abstinência, o que faz com que busque aplacar o desconforto fumando novamente.

- Segundo essa premissa, quem fuma menos de cinco cigarros por dia não seria dependente. Pesquisas recentes mostram, entretanto, que mesmo a exposição mínima à nicotina (em alguns casos com um único cigarro) pode causar dependência em jovens.

- Um questionário aplicado repetidamente em centenas de adolescentes revelou o rápido aparecimento da dependência: em média, eles fumavam apenas dois cigarros por semana quando os primeiros sintomas de abstinência apareceram.
 

Durante minha especialização em medicina da família, estudei a dependência de nicotina sob a óptica conservadora. Os médicos, havia muito, acreditavam que as pessoas fumam basicamente por prazer - e que, com o tempo, se tornam psicologicamente dependentes. A tolerância aos efeitos da nicotina estimula o fumo cada vez mais.

A dependência física à nicotina começa quando o hábito atinge uma frequência preocupante - cerca de cinco cigarros por dia - e a nicotina passa a estar constantemente presente no sangue, em geral, depois de anos e milhares de cigarros fumados. Algumas horas após o último cigarro, a pessoa passa a apresentar os sintomas da abstinência como: inquietação, irritabilidaade e dificuldade de concentração, entre outros efeitos. Segundo esse conceito, quem fuma menos de cinco cigarros por dia não é dependente.

Eu me valia desse princípio quando deparei com uma paciente, daquelas que nunca leu um livro teórico. Durante uma consulta de rotina, uma adolescente contou sobre sua dificuldade para largar o cigarro, mesmo tendo começado a fumar havia apenas dois meses. Pensei que ela fosse exceção e que o desenvolvimento da dependência levaria anos. Mas isso atiçou minha curiosidade e decidi entrevistar estudantes de um colégio próximo. Fiquei intrigado com uma garota de 14 anos que afirmou ter feito duas sérias tentativas frustradas para deixar o cigarro. E ela havia fumado poucos cigarros por semana, durante dois meses. A descrição de seus sintomas durante o período em que ficou sem fumar lembrava o relato dos pacientes que fumam dois maços por dia. O rápido aparecimento desses sintomas contrapunha grande parte do que eu achava que sabia sobre nicotina. Foi ai que constatei que tudo o que havia aprendido até então não passava de especulação.

Patrocinado pelo Instituto Americano do Câncer e pelo Instituto Americano contra o Abuso de Drogas (Nida, na sigla em inglês), passei a década seguinte pesquisando o desenvolvimento da dependência de nicotina entre fumantes novatos. Sei que o modelo de dependência descrito no início deste artigo é ficção. Minha pesquisa apóia uma nova hipótese para mostrar que a exposição mínima à nicotina - como um único cigarro - pode alterar o cérebro, modificando seus neurônios a ponto de estimular o desejo de fumar. Esse conceito, uma vez comprovado, pode vir a indicar caminhos promissores aos pesquisadores para o desenvolvimento de novas drogas e tratamentos que ajudem a deixar o hábito.

Em 1997, quando comecei essa pesquisa com meus colegas da faculdade de medicina da Universidade de Massachusetts em Worcester, nosso primeiro desafio foi criar ferramentas confiáveis para detectar os primeiros sintomas da dependência, tão logo surgissem. Para mim, a característica decisiva da dependência é a perda da autonomia, quando o fumante descobre que deixar a dependência exige um esforço enorme ou provoca grande desconforto. Para detectar essa perda, criei o Questionário de Avaliação "Fisgado pela Nicotina" (Honc, na sigla em inglês). Uma resposta positiva para qualquer pergunta listada indica que a dependência teve início. Atualmente, aplicado em 13 idiomas, esse questionário é o meio mais confiável para medir o grau de dependência de nicotina. (E as perguntas podem ser adaptadas facilmente ao estudo de outras drogas.)

Aplicamos o questionário repetidamente a centenas de adolescentes durante três anos. O resultado mostrou que o rápido aparecimento da dependência sobressaía. O mês seguinte ao primeiro cigarro era, de longe, o mais propenso ao início da dependência; todos os sintomas do questionário, incluindo o desejo incontrolado pelo cigarro e as tentativas frustradas para largá-lo, foram constatados duurante as primeiras semanas do hábito. Em média, os adolescentes fumavam apenas dois cigarros por semana quando os sintomas apareceram. Os dados refutaram a crença popular e ofereceram informações valiosas sobre o início da dependência. Porém, quando divulguei essas descobertas, recebi inúmeras críticas.

Porém muitos leigos me disseram, com base em suas experiências, que eu estava no caminho certo. Mas, ainda que muitos cientistas acreditassem em mim, não se mostravam dispostos a arriscar sua reputação e admitir publicamente seu apoio. Afinal, como a dependência poderia começar tão rapidamente? Como explicar os sintomas da abstinência em fumantes que não apresentam níveis estáveis de nicotina no sangue? A confirmação viria depois, quando grupos de p pesquisadores liderados por Jennifer O"Loughlin, da Universidade McGill, Canadá, Denise Kandel, da Universidade Columbia, Estados Unidos, e Robert Scragg, da Universidade de Auckland, na Nova Zelândia, replicaram todos os meus experimentos. Até o momento, mais de uma dezena de pesquisas confirmam os efeitos da abstinência de nicotina entre fumantes novatos. Entre os que sofreram os sintomas da dependência, 10% os sentiram em até dois dias após o primeiro cigarro, e de 25% a 35%, no primeiro mês. Em uma extensa pesquisa com jovens neozelandeses, 25% manifestaram os sintomas depois de fumar de um a quatro cigarros. O aparecimento prematuro dos sintomas nos questionários respondidos indicava uma chance 200 vezes maior de os jovens passarem a fumar diariamente.

Esses resultados levaram ao questionamento de como a nicotina presente em um único cigarro seria suficiente para estimular o cérebro a permitir a dependência. Estudos recentes com animais de laboratório revelaram que a exposição a doses altas e crônicas de nicotina - o equivalente a um ou dois maços por dia - estimula o aumento do número de neurônios receptores com grande afinidade por nicotina. Autópsias de fumantes revelaram aumento de 50% a 100% nesses receptores no lobo frontal do cérebro, no hipocampo e cerebelo. Convenci Theodore Slotkin, da Universdade Duke, Estados Unidos, a determinar a exposição mínima necessária à nicotina para provocar aumento dos receptores, a chamada regulação crescente (up-regulation). Nos dias subsequentes, sua equipe administrou pequenas quantidades de nicotina em ratos - o equivalente de um a dois cigarros - e constatou, no segundo dia, aumento de receptores no hipocampo envolvido na memória de longo prazo . A seguir, Arthur Brody e seus colegas da Universidade da California em Los Angeles, descobriram que a nicotina de um cigarro é suficiente para ocupar 88% dos receptores de nicotina do cérebro. Embora desconheçamos o papel do aumento da regulação crescente de receptores na dependência, essas pesquisas tornam psicologicamente plausível que adolescentes desenvolvam sintomas da abstinência em apenas dois dias após seu primeiro cigarro.

Segundo estudiosos da dependência, os sintomas da abstinência resultam de adaptações homeostáticas induzidas pela droga - as tentativas do organismo para manter seu equilíbrio químico e funcional. Por exemplo, certas drogas que provocam dependência aumentam a produção de neurotransmissores - elementos químicos que transmitem sinais entre os neurônios - e, em resposta, o organismo desennvolve adaptações que inibem essas substâncias. Quando o usuário deixa de consumir a droga, no entanto, a inibição se torna excessiva e os sintomas da abstinência aparecem. Sabe-se que essas adaptações decorrentes de abstinência podem se desenvolver logo após o primeiro cigarro, pois outras drogas que provocam dependência, como a morfina, produzem mudanças semelhantes muito rapidamente.

Mas, se a maioria dos fumantes de longa data descobre que não consegue evitar um cigarro por mais de uma ou duas horas, os novatos conseguem ficar semanas sem fumar. Surpreendentemente, nos estágios iniciais da dependência, um só cigarro pode suprimir os sintomas da abstinência por semanas, ainda que a nicotina seja eliminada do organismo em 24 horas.

A explicação para esse efeito notável é que as consequências de inundar o cérebro com nicotina se prolongam além do próprio ato. A nicotina estimula os circuitos cerebrais que usam compostos bioquímicos como a acetilcolina, a dopamina, o ácido gama-aminobutírico (GABA, na sigla em inglês), o glutamato, a noradrenalina, os peptídeos opióides e a serotonina. Em ratos, uma única dose de nicotina aumenta a síntese de noradrenalina pelo hipocampo por pelo menos um mês, e os efeitos da nicotina em determinadas funções neurológicas e cognitivas também persistem por semanas. Embora não se saiba se alguns desses fenômenos estão mesmo relacionados com a abstinência, eles confirmam que a duração do impacto da nicotina ultrapassa em muito sua presença no cérebro.

O intervalo assintomático entre o último cigarro e o início da síndrome de abstinência é conhecido como latência. Com o uso repetido, porém, desenvolve-se a tolerância e o impacto da droga diminui a latência é encurtada e os cigarros são espaçados a intervalos menores para driblar a abstinência. Esse fenômeno da diminuição da latência é conhecido como tolerância decorrente da dependência. Comparada a adaptações decorrentes da abstinência, que podem surgir da noite para o dia, a tolerância causada pela dependência costuma ser lenta. Pode levar anos até que a latência diminua o bastante para exigir que alguém fume cinco cigarros por dia. Na verdade, os sintomas da abstinência são decorrentes do uso frequente e prolongado, e não o contrário, como se achava anteriormente.

Sempre encarei com ceticismo a crença de que fumantes são dependentes do prazer de fumar, pois alguns de meus pacientes com grau de dependência mais elevado odeiam o hábito. Estudos mostram que, embora os adolescentes apresentem, com o tempo, níveis mais altos de dependência, relatavam uma diminuição do prazer de fumar. Foi preciso uma nova teoria para explicar essas descobertas.

Enquanto me esforçava para compreender o rápido aparecimento da dependência de nicotina, deparei com um paradoxo. A única ação da nicotina visível para um observador casual é que ela garante a supressão temporária do desejo por si só, embora ele só se manifeste em pessoas previamente exposta à nicotina. Como seria possível uma mesma droga criar e suprimir o desejo? Passei a especular, então, que a ação imediata direta da nicotina é suprimir o desejo, e que essa ação pode ser ampliada a um extremo, já que doses consecutivas de nicotina provocam respostas maiores que a primeira. (Esse fenômeno, comum a todas as drogas que provocam dependência, é conhecido como sensibilização.) O cérebro pode, então, desenvolver rapidamente as adaptações decorrentes da abstinência para se contrapor à ação da nicotina, restaurando assim o equilíbrio homeostático. Mas, quando a ação da nicotina se dissipa, a acomodação estimula o desejo por outro cigarro.

Segundo essa teoria de sensibilização-homeostase, a nicotina provoca dependência não porque dá prazer, mas puramente porque elimina o desejo. Como a nicotina estimula os neurônios, imaginei que ela poderia estimular células neurais de um mecanismo de supressão do desejo no cérebro. A ativação hipotética desse mecanismo então suprimiria de nicotina provocam respostas maiores que a primeira. (Esse fenômeno, comum a todas as drogas que provocam dependência, é conhecido como sensibilização.) O cérebro pode, então, desenvolver rapidamente as adaptações decorrentes da abstinência para se contrapor à ação da nicotina, restaurando assim o equilíbrio homeostático. Mas, quando a ação da nicotina se dissipa, a acomodação estimula o desejo por outro cigarro.

Segundo essa teoria de sensibilização-homeostase, a nicotina provoca dependência não porque dá prazer, mas puramente porque elimina o desejo. Como a nicotina estimula os neurônios, imaginei que ela poderia estimular células neurais de um mecanismo de supressão do desejo no cérebro. A ativação hipotética desse mecanismo então suprimiria a atividade de um mecanismo suplementar para produzir desejo. A função natural do mecanismo produtor de desejo seria receber indicações sensoriais - como imagens e odores - compará-las com lembranças de recompensas - como alimentos - e produzir o desejo para motivar e conduzir o comportamento tentador - como comer. A função do mecanismo de supressão do desejo seria uma indicação de satisfação para que o animal interrompa o comportamento tentador no momento certo.

Como o organismo tenta manter esses dois sistemas equilibrados, a supressão induzida pela nicotina do mecanismo de estimulação do desejo poderia desencadear o desenvolvimento de adaptações decorrentes da abstinência. Durante esse período, quando o efeito inibidor da nicotina passa, o mecanismo de estimulação do desejo seria deixado em um estado de excitação que levaria à compulsão por outro cigarro. Essas mudanças na atividade cerebral se dão por meio de rápidas alterações nas configurações dos receptores de neurônios, o que explicaria por que os adolescentes podem desenvolver dependência de cigarros depois de ter fumado uma única vez.

A primeira confirmação desse modelo veio com a análise de diversas imagens de ressonância magnética funcional (RMf) em humanos, mostrando que o desejo induzido por nicotina, álcool, cocaína, opiatos e chocolate aumenta a atividade metabólica no giro cingulado anterior e outras áreas do lobo frontal do cérebro. Essa descoberta sugere a existência de outro mecanismo de estimulação do desejo. O pesquisador Hyun-Kook Lim e seus colegas da Faculdade de Medicina da Coréia recentemente encontraram evidências de que a nicotina suprime esse mecanismo. Demonstraram que a administração anterior da droga pode bloquear o padrão de ativação da região cerebral que acompanha o desejo.

O modelo sensibilização-homeostase também pode explicar a tolerância relativa à dependência. A supressão repetida da atividade no mecanismo de estimulação do desejo desencadeia outra adaptação homeostática que incita o desejo ao diminuir a duração dos efeitos inibidores da nicotina. Embora a tolerância se desenvolva muito mais lentamente que as adaptações decorrentes da abstinência, quando ela emerge, se torna firmemente arraigada. Embora, em geral, sejam necessários dois anos ou mais para que os adolescentes tenham a necessidade de fumar cinco cigarros ao dia, percebi que meus pacientes que deixaram de fumar e tiveram uma recaída levaram poucos dias para voltar à frequência antiga, mesmo depois de longa abstinência.

Juntamente com Robert Wellman, do Fitchburg State College, Massachusetts, pesquisei esse fenômeno num estudo que perguntou a 2 mil pessoas quanto fumavam antes de largar a nicotina, quanto durou a abstinência e quantos cigarros fumaram logo após a recaída. Voluntários que tiveram recaída após um período de abstinência de três meses voltaram a consumir cerca de 40% de sua média de cigarros anterior, indicando que a latência da abstinência havia aumentado. Acreditamos que o intervalo livre de desejo entre cada cigarro aumenta porque as adaptações decorrentes do afastamento desapareceram durante as primeiras semanas de abstinência. Porém, quando os pacientes voltam a fumar, essas adaptações rapidamente reaparecem e, nas semanas seguintes, os fumantes em recaída percebem que precisam fumar o mesmo que anteriormente.

No entanto, descobrimos também que períodos de abstinência superiores a três meses não tinham quase nenhum outro impacto adicional na duração da latência. Mesmo depois de anos de abstinência, o hábito voltou a equivaler a cerca de 40% da frequência anterior, geralmente seis ou sete cigarros por dia. Essa descoberta sugere que o aumento na tolerância é permanente; um fumante recorrente não terá mais a mesma supressão do desejo de um único cigarro, como aconteceria com um novato. Em outras palavras, o cérebro de um fumante nunca será restaurado ao seu estado original. Ainda que nem sempre a pessoa sinta-se ávida por uma tragada.

Para conhecer mais

Measuring the loss of autonomy over nicotine use in adolescents: the Dandy (Development and Assessment of Nicotine Dependence in Youths) study. Joseph R. DiFranza, Judith A. Savageau, Kenneth Fletcher, Judith K. Ockene, Nancy A. Rigotti, Ann D. McNeill, Mardia Coleman e Constance Wood, em Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine, vol. 156, nº 4, págs. 397-403, abril de 2002.
O Cigarro. Mario Cesar Carvalho. Editora Publifolha, 2009.
Obrigado por não fumar - o cigarro não é sublime. Sérgio Honorato dos Santos. Editora Senac, 2007.

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