Como Nascem os Neurônios


Entender como se dá e para que serve a neurogênese permitirá compreender melhor mecanismos da memória e de algumas doenças, como a depressão e o Alzheimer, além de abrir caminho para novos medicamentos e terapias.

Revista Scientific American - por Fred. H. Gage

Conceitos-chave

- A neurogênese ocorre em regiões específicas do cérebro humano adulto: o hipocampo e os ventrículos. Destes últimos, os novos neurônios migram para o bulbo olfatório.
- Diversos fatores de crescimento envolvidos na neurogênese estão sendo investigados atualmente com o objetivo de entender a complexidade do processo.
- Quando os cientistas tiverem controle sobre as células-tronco neurais e a neurogênese, pacientes com Alzheimer, Parkinson e Huntington, além de lesões de medula e de derrame devem ser os primeiros a serem beneficiados.

Durante a maior parte de seus 100 anos de história, as neurociências adotaram um dogma central: o cérebro de um adulto maduro é uma máquina semelhante a um computador, que permanece estável e imutável, com memória e capacidade de processamento fixas. É possível perder neurônios, afirmava-se, mas é certamente impossível ganhar outros, novos. Como poderia ser diferente? Se o cérebro passasse por alterações estruturais, como nos lembraríamos do que quer que fosse? Na verdade, como poderíamos manter uma identidade constante?

Embora a pele, o fígado, o coração, os rins, os pulmões e o cérebro sejam capazes de gerar novas células para substituir, até certo ponto, as danificadas, até recentemente os cientistas acreditavam que essa capacidade regeneradora não se estendia ao sistema nervoso central, formado pelo cérebro e pela medula. Assim, os neurocientistas tinham apenas um conselho para seus pacientes: "Tente não danificar seu cérebro, porque não há como consertá-lo".

Mas, nos últimos dez anos, descobriu -se que o cérebro realmente muda no decorrer da vida - e que essa mudança é positiva. As novas células que documentamos podem fornecer a capacidade extra de que o sistema nervoso precisa para lidar com a variedade de desafios que enfrentamos ao longo da existência. Essa plasticidade oferece um mecanismo pelo qual o cérebro pode ser induzido a se auto-reparar após sofrer lesões ou contrair doenças. Isso pode abrir perspectivas de ampliação da capacidade de pensar e sentir de um cérebro saudável.

Há décadas os neurocientistas tentam descobrir curas para lesões ou distúrbios cerebrais. A maior parte dessas estratégias de tratamento tem envolvido a compensação da perda de neurotransmissores - substâncias químicas que conduzem mensagens entre os neurônios. Na doença de Parkinson, por exemplo, o cérebro do paciente perde a capacidade de produzir o neurotransmissor dopamina, porque as células que o produzem morrem. Uma substância química da família da dopamina, a L-Dopa, pode aliviar temporariamente os sintomas da doença, mas não eliminá-la. Neurocientistas também já tentaram implantar tecido cerebral de fetos abortados para substituir os neurônios que perecem em decorrência da doença - e de outros distúrbios neurológicos, como Huntington e lesões na medula -, com êxito limitado. Recentemente, alguns neurocientistas passaram a utilizar neurônios originários de células-tronco de embriões humanos que, em condições adequadas, podem produzir todas as células existentes no organismo.

Embora as células-tronco apresentem muitas vantagens, ativar a capacidade inata do sistema nervoso adulto de se reparar seria um método muito mais direto. A perspectiva mais avançada é que os médicos poderiam receitar medicamentos para estimular o cérebro a substituir suas próprias células - e assim reconstruir seus circuitos danificados.

Atualmente, muitos pesquisadores estão trabalhando nessa perspectiva. A esperança de que os reparos talvez sejam possíveis vem de uma série de descobertas realizadas nos últimos 40 anos. Nas décadas de 60 e 70, demonstrou-se pela primeira vez que o cérebro de mamíferos contém algumas propriedades regenerativas inatas, quando diversos grupos comprovaram que os axônios dos neurônios no cérebro e na medula de adultos podem crescer, até certo ponto, após sofrerem lesões. Outros (incluindo meus colegas e eu) logo revelaram o nascimento de neurônios, um fenômeno denominado neurogênese, no cérebro de pássaros adultos, primatas não-humanos e humanos.

Logo depois, cientistas começaram a indagar por que, embora capaz de produzir novos neurônios, o sistema nervoso central não consegue se reparar de forma mais confiável e completa após sofrer doenças ou lesões. A resposta está em entender como - e talvez para que fim - a neurogênese adulta acontece, e de que maneira a tendência natural do cérebro a se "regenerar" pode ser amplificada.

Agora sabemos que a formação de novas células cerebrais não é um processo que ocorre em uma só etapa. As chamadas células-tronco multipotentes dividem-se periodicamente no cérebro, dando origem a outras células-tronco e a uma prole que, ao crescer, pode se transformar em neurônios ou em células de apoio denominadas células gliais. Mas, para amadurecer, essas células recém-formadas devem migrar para longe da influência das células-tronco multipotentes. Em média, somente metade delas chega ao fim da viagem; o restante morre. Esse processo, aparentemente um desperdício, espelha aquilo que ocorre antes do nascimento e durante a primeira infância, quando surgem mais células que as necessárias para formar o cérebro em desenvolvimento. Durante esse período, somente os neurônios que formam m conexões ativas sobrevivem.

As novas células que persistem se transformarão em neurônios ou células gliais dependendo da região do cérebro onde terminarem seu percurso e do tipo de atividade que estiver ocorrendo naquela área no momento. Decorre mais de um mês desde a formação de um neurônio até que ele se torne inteiramente funcional e capaz de processar informações. A neurogênese é um processo, não um evento, rigorosamente controlado.

A neurogênese é regulada por uma variedade de moléculas presentes no cérebro, chamadas fatores de crescimento, atualmente investigadas a fundo. Demonstrou-se que um fator denominado sonic hedgehog (SHH), por exemplo, originalmente descoberto em insetos, regula a capacidade de proliferação dos neurônios imaturos. Outro fator, chamado notch, e uma classe de moléculas denominadas proteínas morfogenéticas ósseas parecem ajudar a determinar se as células cerebrais recém-formadas irão transformar-se em células gliais ou em neurônios. Uma vez que as células jovens estão destinadas a se tornar neurônios ou células gliais, outros fatores de crescimento - como o fator neurotrófico derivado do cérebro, as neurotrofinas e o fator de crescimento insulina-símile - desempenham papéis importantes para manter as células vivas e incentivá-las a amadurecer e se tornar funcionais.

• Enganar o corpo

Novos neurônios não surgem espontaneamente em toda parte do cérebro de mamíferos adultos, mas, ao que parece, formam-se somente em cavidades preenchidas por fluidos, chamadas ventrículos - situadas no cérebro anterior -, e em uma estrutura de formato semelhante ao de um cavalo-marinho, o hipocampo. Pesquisadores demonstraram que as células destinadas a se tornar neurônios viajam dos ventrículos para o bulbo olfatório, que recebe informações de células sensíveis ao odor existentes no nariz. Embora ninguém saiba ao certo por que o bulbo olfatório necessita de tantos novos neurônios, é mais fácil especular a razão pela qual o hipocampo precisa deles: esta estrutura é crucial para a assimilação de novas informações, portanto, presume-se que o aumento na quantidade de neurônios nessa área incentive a formação de conexões entre os novos neurônios e os preexistentes, melhorarando a capacidade do cérebro de processar e armazenar novas informações.

Muitos estudos relatam encontro de novos neurônios em regiões fora do hipocampo e do bulbo olfatório, mas esses achados ainda não foram definitivamente comprovados. Uma das razões para isso é que os métodos utilizados para comprovar a existência da neurogênese são complexos e de execução difícil. À medida que descobrimos em maior detalhe os mecanismos moleculares que controlam a neurogênese e os estímulos ambientais que a regulam, prevemos que será possível comandar a neurogênese em qualquer região do cérebro. Ao compreendermos a forma, os fatores de crescimento e os diferentes ambientes celulares que controlam a neurogênese no cérebro normal, esperamos desenvolver terapias capazes de levar um cérebro doente ou danificado a se regenerar.

Muitas doenças neurológicas podem ser atenuadas pela estimulação da neurogênese. Um derrame, por exemplo, ocorre quando um coágulo sanguíneo restringe o fluxo de sangue para uma determinada região do cérebro, cortando o fornecimento de oxigênio e matando neurônios. Após um derrame, a neurogênese inicia-se no hipocampo, numa aparente tentativa de produzir novos neurônios para curar o tecido cerebral danificado. A maioria das células recém-formadas morre, mas algumas conseguem migrar para a região danificada e, segundo alguns relatos, transformam-se em neurônios adultos. Embora esse microrreparo não seja suficiente para reverter o dano causado por um derrame mais sério, provavelmente ajudará o cérebro a recuperar-se de derrames pequenos, muitas vezes não identificados. O fator de crescimento epidérmico (EGF, na sigla em inglês) e o fator de crescimento de fibroblasto (FGF) vêm sendo usados para melhorar esse processo intrínseco de "conserto", com resultados promissores.

Infelizmente, os EGFs e FGFs são moléculas grandes, que encontram dificuldades para atravessar a barreira hematoencefálica, uma rede de células fortemente interligadas que circunda os vasos sanguíneos cerebrais. A Wyeth-Ayerst Laboratories e a Seios, uma empresa do setor de biotecnologia sediada em Sunnyvale, Califórnia, interromperam ensaios clínicos com FGFs para tratamento de derrames em 1999 porque a molécula não atingia o cérebro. Inúmeros grupos de pesquisa tentaram superar esse obstáculo unindo FGF a outra molécula, enganando as células e fazendo-as absorver e transferir o FGF para o tecido cerebral, ou criando células produtoras de FGF por engenharia genética e em seguida transplantando essas células para o cérebro. Até agora, no entanto, essas técnicas só foram testadas em estudos com animais.

O estímulo à neurogênese também pode originar um novo tipo de tratamento para depressão. Acredita-se que o stress crônico seja o fator causal mais importante de depressão, excetuando uma predisposição genética à disfunção, e sabe-se que o stress reduz a quantidade de novos neurônios gerados no hipocampo. Muitos medicamentos para tratar depressão, como o Prozac, aumentaram a neurogênese em cobaias. Interessante é que a maior parte deles leva até um mês para melhorar o humor - o mesmo tempo necessário para a ocorrência da neurogênese. Essa descoberta gerou a hipótese de que a depressão é, em parte, causada por uma redução da neurogênese no hipocampo. Estudos com imageamento cerebral confirmaram que o hipocampo aparece encolhido em pacientes com depressão crônica. Já a administração prolongada de antidepressivos parece estimular a neurogênese. Roedores que receberam esses medicamentos durante meses apresentaram novos neurônios nessa região do cérebro.

Outro distúrbio contra o qual talvez seja vantajoso estimular a neurogênese é a doença de Alzheimer. Inúmeros estudos demonstraram que ratos geneticamente modificados para conter genes humanos que causam predisposição ao Alzheimer apresentam diversas anormalidades em sua neurogênese. Ratos geneticamente modificados para produzir em excesso uma forma mutante do precursor da proteína amilóide humana, por exemplo, têm menos neurônios que o normal no hipocampo. E o hipocampo de outros ratos portadores do gene mutante humano da proteína presenilina tem l confirmaram que o hipocampo aparece encolhido em pacientes com depressão crônica. Já a administração prolongada de antidepressivos parece estimular a neurogênese. Roedores que receberam esses medicamentos durante meses apresentaram novos neurônios nessa região do cérebro.

Outro distúrbio contra o qual talvez seja vantajoso estimular a neurogênese é a doença de Alzheimer. Inúmeros estudos demonstraram que ratos geneticamente modificados para conter genes humanos que causam predisposição ao Alzheimer apresentam diversas anormalidades em sua neurogênese. Ratos geneticamente modificados para produzir em excesso uma forma mutante do precursor da proteína amilóide humana, por exemplo, têm menos neurônios que o normal no hipocampo. E o hipocampo de outros ratos portadores do gene mutante humano da proteína presenilina tem um número reduzido de células que se dividem, resultando em menor número de neurônios sobreviventes. O tratamento desses animais administrando FGF diretamente ao cérebro pode reduzir parcialmente a tendência, o que sugere que os fatores de crescimento poderão um dia dar origem a terapias eficazes contra essa doença devastadora.

O desafio, agora, é aprender mais sobre os fatores de crescimento específicos que governam as várias etapas da neurogênese - a formação de novas células, a migração das células recém-formadas para os locais corretos e a transformação dessas células em neurônios - assim como sobre os fatores que inibem cada etapa. Em doenças como a depressão, que faz a divisão celular diminuir, resultando em perda de células, o objetivo é descobrir medicamentos ou terapias específicos que aumentem a proliferação das células. No glioma maligno (um tipo de tumor cerebral), as células gliais proliferam e formam tumores letais de crescimento rápido. Embora a origem dos gliomas ainda não esteja clara, alguns especulam que eles surgem nas células-tronco neurais. As substâncias naturais que regulam a divisão dessas células-tronco podem ser promissoras no tratamento dos gliomas.

Em derrames, quando as células morrem ou não amadurecem, será importante identificar os fatores de crescimento que favorecem a sobrevivência dessas células e ensinar células imaturas a se tornar neurônios saudáveis, bem conectados. Distúrbios como a doença de Huntington, a esclerose lateral amiotrófica (ELA) e a doença de Parkinson talvez sejam os alvos iniciais mais fáceis, porque as células responsáveis pela doença se localizam em áreas distintas do cérebro que podem ser identificadas precisamente.

Uma preocupação importante será como controlar a quantidade de neurogênese que um determinado tratamento proporciona, porque a produção excessiva de novos neurônios também pode ser perigosa. Em alguns tipos de epilepsia, por exemplo, as células-tronco neurais continuam a se dividir além do ponto onde os neurônios podem formar conexões úteis. Neurocientistas especulam que essas células aberrantes não só acabam no lugar errado, mas também permanecem imaturas, contribuindo para a "fiação" incorreta do cérebro que é responsável pelas convulsões. É possível que tratamentos baseados em fatores de crescimento em casos de derrame, Parkinson e outros distúrbios levem as células-tronco neurais a se dividir de forma inadequada e causar sintomas semelhantes. Por isso, os pesquisadores precisam, primeiro, entender melhor como usar os fatores de crescimento para disparar sua proliferação, a migração de novas células para locais específicos ou sua maturação em células adultas.

• Com a ajuda da glia

No tratamento de lesões na medula, de ELA ou de esclerose múltipla, a estratégia pode estar em induzir as células-tronco a gerar um subgrupo de células gliais denominadas oligodendrócitos. Essas células são essenciais para que os neurônios se comuniquem entre si, porque isolam os longos axônios existentes entre os neurônios, impedindo a dissipação do sinal elétrico transportado pelos axônios. As células-tronco da medula são comprovadamente capazes de produzir oligodendrócitos em baixa frequência. Eu e meus colegas empregamos fatores de crescimento para induzir a proliferação de oligodendrócitos em animais com lesão na medula, e obtivemos resultados positivos.

Um dos aspectos mais notáveis da neurogênese no hipocampo é que experiências vividas podem regular o ritmo da divisão celular, a sobrevivência de neurônios recém-formados e a capacidade de se integrarem ao circuito neural existente. Camundongos adultos transferidos de uma gaiola despojada e simples para outra maior, com rodas de corrida e brinquedos, apresentarão aumento significativo em sua neurogênese. Em meu laboratório, Henriette van Praag descobriu que basta que camundongos se exercitem em uma roda de corrida para quase duplicar o número de células que se dividem no hipocampo, resultando em aumento significativo no número de novos neurônios. Curiosamente, atividades físicas regulares, como correr, também podem aliviar a depressão em seres humanos, talvez por ativarem a neurogênese.

Quando a neurogênese puder ser induzida no momento desejado e de forma controlada, poderá modificar nosso próprio conceito de doenças e lesões cerebrais. Imagino um tempo em que haverá medicamentos seletivos disponíveis para estimular as etapas apropriadas da neurogênese visando atenuar disfunções específicas. Essas terapias farmacológicas serão aliadas a terapias físicas que intensificam a neurogênese e levam determinadas regiões cerebrais a integrar as células recém-desenvolvidas. Esses tratamentos potenciais encerram uma grande esperança para milhões de pessoas que sofrem de doenças neurológicas e de lesões na medula. Relações entre neurogênese, maior atividade mental e exercícios também sugerem que as pessoas talvez possam reduzir o risco de doenças neurológicas e melhorar os processos de reparo natural do cérebro escolhendo uma vida mentalmente desafiadora e fisicamente ativa.

Igualmente empolgante é a possibilidade de indivíduos saudáveis ficarem ainda melhores estimulando o cérebro a desenvolver novos neurônios. Mas é improvável que pessoas dispostas a aumentar a capacidade cerebral desejem receber injeções regulares de fatores de crescimento, que não podem ser tomados por via oral e têm dificuldade em cruzar a barreira hematoencefálica depois de injetados na corrente sanguínea. Cientistas já buscam moléculas pequenas, que possam ser

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