Cronometros celulares


Contando minutos, meses ou anos, os relógios biológicos ajudam a manter o equilíbrio do cérebro e das funções orgânicas; o resultado dessa interação influi em nossas dinâmicas psíquicas.

Revista Scientific American - por Karen Wright

Conceitos-chave

- No cérebro há uma espécie de "cronômetro" que detecta intervalos entre os fenômenos. Outro marcador cerebral de tempo, mais parecido com um relógio, sincroniza o funcionamento corporal com o dia e a noite. Esse mesmo mecanismo explica o transtorno afetivo sazonal (SAD), comum em regiões onde as estações do ano são mais demarcadas.
- Uma ampulheta molecular que governa o número de vezes que uma célula se divide pode estabelecer um limite para a longevidade.

O biopsicólogo John Gibbon chamava o tempo de "contexto primordial": um fato da vida percebido por todos os organismos de todas as eras. Para um lírio que abre suas pétalas ao amanhecer, para os gansos que voam em direção ao equador no outono, para os gafanhotos que formam verdadeiras nuvens a cada 17 anos e até para um simples bolor que forma esporos em ciclos diários, a hora certa é tudo. No corpo humano, os relógios biológicos estão sempre acusando os segundos, minutos, dias, meses e anos. Governam os movimentos de fração de segundo de um saque no tênis e explicam o trauma da mudança brusca de fuso horário, as ondas mensais dos hormônios que levam à menstruação e os acessos de melancolia nos países onde o inverno é muito intenso. Cronômetros celulares decidem até mesmo quando chegou a sua hora. A vida pára e você morre.

Os marca-passos em jogo são tão diferentes entre si quanto um moderno cronômetro e um relógio de sol. Alguns são acurados e inflexíveis, outros menos confiáveis, mas sujeitos ao controle consciente. Alguns são ativados por ciclos planetários, outros por marcações moleculares. São essenciais para as tarefas mais sofisticadas que o cérebro e o corpo realizam. E os mecanismos de determinação dos ritmos ajudam a explicar o envelhecimento e as doenças.

O câncer, a doença de Parkinson, a depressão sazonal e os déficits de deficiência de atenção têm sido associados a defeitos nos relógios biológicos. Embora a fisiologia desses marcadores de tempo ainda não tenha sido inteiramente compreendida, neurologistas e outros pesquisadores dos relógios biológicos começaram a responder algumas das questões mais prementes levantadas pela experiência humana da quarta dimensão. Por que a expectativa de um acontecimento desagradável retarda o passar do tempo? Por que o tempo voa quando você está se divertindo? Por que passar a noite toda em claro estudando ou trabalhando pode provocar indigestão? E por que as pessoas vivem mais que os hamsters? É apenas uma questão de tempo, até esses estudos decifrarem enigmas mais complicados.

  • Hora de aplaudir

Se este artigo interessar, o tempo que você vai gastar para lê-lo passará depressa. Mas o tempo se arrastará se o texto lhe parecer entediante. Há uma espécie de "cronômetro" no cérebro - conhecido como relógio de intervalo - que identifica períodos de tempo que vão de segundos a horas. O relógio de intervalo ajuda você a calcular a velocidade com que tem de correr para pegar uma bola num jogo. Diz quando está na hora de aplaudir sua música predileta. Faz você sentir quanto tempo ainda pode ficar cochilando na cama antes de o despertador tocar.

A marcação dos intervalos ativa as faculdades cognitivas superiores do córtex cerebral, o centro cerebral que governa a percepção, a memória e o pensamento consciente. Quando você se aproxima de um sinal de trânsito amarelo, calcula há quanto tempo ele está amarelo e faz uma comparação com a lembrança de quanto tempo os semáforos costumam ficar amarelos. "E aí você tem de decidir se vai pisar no freio ou no acelerador", diz Stephen Rao, do Medical CoIlege, de Wisconsin.

Os estudos de Rao com formação de imagens e ressonância magnética funcional (IRMf) mostraram que partes do cérebro estão envolvidas em cada um desses estágios. Na máquina de IRMf, os sujeitos ouvem dois pares de notas musicais e dizem se o intervalo entre o segundo par é menor ou maior que o intervalo entre o primeiro. As estruturas cerebrais que estão envolvidas na tarefa consomem mais oxigênio que as que não estão, e o escaneamento feito pela IRMf registra mudanças no fluxo do sangue e da oxigenação a cada 250 milésimos de segundo. "Quando fazemos isso, as primeiras estruturas a serem ativa das são os gânglios basais", diz Rao.

Associado há muito com o movimento, esse conjunto de regiões do cérebro também se tornou recentemente o principal suspeito dos pesquisadores que estão em busca dos mecanismos de marcação dos intervalos. Uma área dos gânglios basais, o corpo estriado, hospeda uma população de células neurais visivelmente bem conectadas e que recebem sinais de outras partes do cérebro. Os longos "braços" dessas células estriadas são cobertos por um número de saliências com aspecto de espinhos que varia de 10 mil a 30 mil, e cada uma delas coleta informações com um neurônio diferente em outro local. Se o cérebro atua como uma rede, então os neurônios espinhosos do corpo estriado são nós críticos dessa rede. "Esta é uma das poucas regiões do cérebro onde você vê milhares de neurônios convergirem para um único neurônio", diz Warren Meck, da Universidade Duke.

Os neurônios espinhosos do corp po estriado estão no centro da teoria de marcação dos intervalos que Meck desenvolveu durante a última década com Gibbon, que trabalhou na Uniiversidade de Colúmbia até sua morte, há poucos anos. A teoria pressupõe um conjunto de osciladores nervosos no córtex cerebral: células neurais ativadas em momentos diferentes, sem consideração pelo andamento das vizinhas. Na verdade, sabe-se que muitas células corticais são ativa das em velocidades que variam de 10 a 40 ciclos por segundo sem estímulo externo. "Todos esses neurônios estão oscilando de acordo com seu próprio ritmo, como pessoas conversando numa multidão, mas nenhum deles está sincronizado", diz Meck.

Os osciladores corticais ligam-se ao corpo estriado através de milhões de braços que transmitem sinais, de modo que os neurônios espinhosos do corpo estriado podem bisbilhotar todas essas "conversas" casuais. Então alguma coisa - uma luz amarela de semáforo, por exemplo - chama a atenção das células corticais. Esse estímulo leva todos os neurônios do córtex a entrar em atividade, provocando um bloqueio característico na produção elétrica cerca de 300 milésimos de segundos depois. Esse bloqueio funciona como o tiro que inicia uma corrida, após o que as células corticais retomam suas oscilações desordenadas.

Mas, como começaram simultaneamente, os ciclos agora têm um tipo distinto de ativação nervosa de momento a momento, que pode ser reproduzido. Os neurônios espinhosos controlam esses tipos de ativação, que os ajudam a "contar" o tempo que passou. No fim de um determinado intervalo - quando, por exemplo, o semáforo fica vermelho - uma parte dos gânglios basais, a substantia nigra envia um jato do neurotransmissor dopamina para o corpo estriado. O jato de dopamina induz os neurônios espinhosos a identificar o tipo de ativação que recebem naquele instante, como uma lâmpada de flash que mostra a assinatura cortical do intervalo no filme dos neurônios espinhosos.

Depois que um neurônio espinhoso identificou a marca do intervalo relativo a um certo evento, as ocorrências subseqüentes fazem com que haja um disparo do revólver cortical e, ao mesmo tempo, seja liberado um jato de dopamina no início do intervalo. O jato de dopamina informa aos neurônios espinhosos que comecem a prestar atenção aos tipos de impulsos corticais que vêm em seguida. Quando as células corticais reconhecem a marca temporal que indica o fim do intervalo, enviam um impulso elétrico do corpo estriado para um outro centro cerebral chamado tálamo. O tálamo, por sua vez, comunica-se com o córtex, e as funções cognitivas superiores - como a memória e a capacidade de tomar decisões - assumem o comando. Portanto, o mecanismo de marcação dos intervalos percorre um circuito, do córtex para o corpo estriado, deste para o tálamo e depois volta ao córtex.

Se Meck estiver certo e os jatos de dopamina desempenharem de fato um papel importante no enquadramento de um intervalo de tempo, então as doenças e as drogas que afetam os níveis de dopamina também devem romper esse circuito. Até agora, foi isso que Meck e outros descobriram. Pacientes que não tratam da doença de Parkinson liberam menos dopamina para o corpo estriado e seus relógios se atrasam. Em alguns experimentos, esses pacientes subestimaram constantemente a duração dos intervalos de tempo.

  • Mais depressa

A maconha também diminui a quantidade de dopamina e deixa o tempo mais lento. Estimulantes como a cocaína e a metanfetamina aumentam a quantidade de dopamina e fazem o relógio de intervalo acelerar, de modo que o tempo parece andar mais depressa.

A adrenalina e outros hormônios relacionados ao stress também fazem o relógio acelerar, e é por isso que um segundo parece uma hora nas situações desagradáveis. Os estados de concentração profunda ou emoção extrema podem inundar o sistema ou ignorá-Io por completo; nesses casos, o tempo parece parar ou simplesmente deixar de existir. Como um bloqueio atencional dá início ao processo de marcação do tempo, Meck acredita que as pessoas hiperativas, com deficiência de atenção, também podem ter dificuldade em avaliar a extensão real dos intervalos.

O relógio de intervalo também costuma ser levado a funcionar com maior precisão. Os músicos e os atletas sabem que a prática melhora a sua identificação dos tempos; já as pessoas comuns costumam lançar mão de alguns truques como a contagem cronométrica (um a mil) para compensar eventuais deficiências. Rao proíbe que os participantes de sua pesquisa contem durante os experimentos porque isso pode ativar centros cerebrais relacionados à linguagem, bem como à marcação do tempo. Ele diz que contar revela os que estão trapaceando e desobedecendo às orientações. "0 efeito é tão dramático que sabemos quem está contando ou marcando o tempo, com base apenas na exatidão de suas respostas."

Uma das virtudes do cronômetro que marca os intervalos é a flexibilidade. Você pode ligá-lo e desligá-lo à vontade, ou ignorá-lo completamente. Ele pode trabalhar subliminarmente ou estar submetido ao controle consciente. Mas não vai ganhar nenhum prêmio por sua precisão. Descobriu-se que a precisão dos cronômetros varia de 5% a 60%. Não funciona muito bem quando você está distraído ou tenso. E os erros na marcação do tempo podem piorar à medida que os intervalos aumentam. "Essa é a razão dos instrumentos que todos usamos no pulso", observa Rao.

Felizmente, um relógio mais preciso entra em cena a intervalos de 24 horas. O relógio circadiano - do latim circa (em torno de") e diem ("um dia") sintoniza nosso corpo com os ciclos da luz do Sol e da escuridão, criados pela rotação da Terra. Ajuda a programar o hábito diário de dormir à noite e acordar pela manhã. Mas sua influência vai muito além. A temperatura do corpo atinge regularmente o seu ponto culminante no fim da tarde ou no começo da noite, e chega a seu ponto mais baixo algumas horas antes de nos levantarmos, pela manhã. A pressão do sangue começa tipicamente a aumentar entre as 6h e 7h da manhã. A secreção de cortisol, um hormônio relacionado ao stress, é de 10 a 20 vezes maior de manhã que à noite. A urinação e a atividade intestinal costumam ser suprimidas à noite e restabelecidas pela manhã.

O ciclo circadiano é mais parecido a um relógio que a um cronômetro, porque fun ("um dia") sintoniza nosso corpo com os ciclos da luz do Sol e da escuridão, criados pela rotação da Terra. Ajuda a programar o hábito diário de dormir à noite e acordar pela manhã. Mas sua influência vai muito além. A temperatura do corpo atinge regularmente o seu ponto culminante no fim da tarde ou no começo da noite, e chega a seu ponto mais baixo algumas horas antes de nos levantarmos, pela manhã. A pressão do sangue começa tipicamente a aumentar entre as 6h e 7h da manhã. A secreção de cortisol, um hormônio relacionado ao stress, é de 10 a 20 vezes maior de manhã que à noite. A urinação e a atividade intestinal costumam ser suprimidas à noite e restabelecidas pela manhã.

O ciclo circadiano é mais parecido a um relógio que a um cronômetro, porque funciona sem a necessidade de um estímulo do ambiente externo. Estudos feitos com voluntários morando em cavernas e com outras cobaias humanas mostraram que esse ciclo se mantém até mesmo na ausência da luz do dia, de demandas ocupacionais e de cafeína. E que se expressam em todas as células do corpo. Confinadas a uma placa sob iluminação constante, as células humanas ainda acompanham ciclos de 24 horas em termos de atividade genética, secreção de hormônios e produção de energia. Os intervalos são determinados pelo próprio corpo e sua variação é de somente 1 %: apenas alguns minutos por dia.

Mas, se a luz não é necessária para estabelecer um ciclo circadiano, é fundamental para sincronizar a fase do relógio físico com os ciclos naturais do dia e da noite. Assim como um relógio comum que se atrasa ou se adianta alguns minutos todo dia, o relógio circadiano precisa ser acertado constantemente para manter sua precisão. Os neurologistas avançaram um grande passo ao compreender como a luz do dia acerta o relógio.

Dois aglomerados de 10 mil células neurais que ficam atrás das têmporas são considerados há muito tempo o lugar onde fica esse relógio interno. Décadas de estudos com animais mostraram que esses centros, chamados de núcleos supraquiasmáticos (NSQs), controlam as flutuações diárias da pressão sangüínea, da temperatura do corpo e do nível de atividade e estado de alerta. Os NSQs também dizem à glândula pineal - que fica no cérebro - quando liberar a melatonina, o "hormônio do sono", que só é secretado à noite.

Há poucos anos, equipes de pesquisadores que trabalhavam separadamente, comprovaram que, na retina do olho, as células especialiizadas transmitem informações sobre a quantidade de luz existente para os NSQs. Essas células - um subconjunnto daquelas conhecidas como células ganglionares - funcionam de maneira completamente independente dos tirantes e cones que intermedeiam a visão, e reagem muito menos a alterações súbitas da luz. Essa morosidade condiz com o sistema circadiano. Não seria nada bom se o fato de ver fogos de artifício ou ir ao cinema à tarde disparassem o mecanismo.

Mas o papel dos NSQs nos ritmos circadianos está sendo reavaliado, graças a outras descobertas. Até recentemente, os cientistas acreditavam que os NSQs coordenavam de alguma forma todos os relógios celulares individuais dos órgãos e tecidos do corpo. E então, em meados da década de 90, os pesquisadores de relógios descobriram quatro genes cruciais que governam o ciclo circadiano das moscas, dos camundongos e dos seres humanos. Os genes reguladores não controlam somente os NSQs, mas todo o resto. "Esses relógios genéticos expressam-se em todo o corpo, em todos os tecidos", diz Joseph Takahashi, da Universidade Northwestern. "Não esperávamos uma coisa assim."

Pesquisadores da Universidade Harvard disseram que a expressão de mais de mil genes do tecido do coração e do fígado de camundongos sofria variações em períodos regulares de 24 horas. Mas os genes que mostravam esses ciclos circadianos eram diferentes nos dois tecidos, e sua expressão atingia o apogeu no coração em horários diferentes dos observados no fígado. "Eles estão distribuídos pelo dia todo", diz o pesquisador Michael Menaker, da Universidade da Virgínia. "O apogeu da atividade de alguns é à noite, de outros pela manhã e de outros ainda, à tarde."

Recentemente, Menaker demonstrou que horários específicos das refeições podem alterar a fase do relógio circadiano do fígado, ignorando o ritmo de claro-escuro seguido pelos NSQs. Quando os ratos de laboratório, que em geral comem à vontade, foram alimentados apenas uma vez por dia, por exemplo, o apogeu da atividade de um gene do fígado sofreu uma alteração de 12 horas, enquanto o mesmo gene temporal dos NSQs continuou em sintonia com a luz do dia. Faz sentido que nossos ritmos de alimentação influenciem o fígado, dado o seu papel na digestão. Os pesquisadores consideram que os relógios circadianos de outros órgãos e tecidos podem reagir a estímulos externos, entre os quais stress, exercícios físicos e mudanças de temperatura, que ocorrem regularmente a cada 24 horas. Nenhum deles, porém, tem condições de destronar os NSQs: sua autoridade sobre a temperatura do corpo, a pressão do sangue e outros ritmos cruciais ainda é inquestionável. Mas não se supõe mais que esses centros cerebrais governem os relógios periféricos com um pulso de ferro. "Temos osciladores em nossos órgãos que funcionam independentemente das oscilações que temos no cérebro", diz Takahashi.

A autonomia dos relógios periféricos torna fenômenos como o jet lag (sensação de confusão e cansaço depois de um vôo muito longo, devido à mudança súbita de fuso horário) muito mais compreensível. Enquanto o relógio de intervalo, assim como o cronômetro, pode ser acertado num instante, os ritmos circadianos levam dias e às vezes semanas para se ajustar a uma mudança repentina na duração do dia. Uma nova percepção da luz vai acertar lentamente o relógio NSQ. Mas os outros marcadores de tempo podem não seguir seu exemplo. O corpo está defasado num grande número de ritmos.

  • Dilema cronológico

O jet lag não dura, provavelmente porque todos aqueles instrumentos acabam por se sincronizar de novo. Mas os operários que trabalham em turnos, e outros notívagos enfrentam um dilema cronológico diferente. Podem estar levando uma vida fisiológica dupla. Mesmo que durmam bastante de dia, seus ritmos fundamentais continuam governados pelo NSQ

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