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Cientistas descobriram um mecanismo que retarda o envelhecimento. Drogas que produzem esse efeito podem postergar o câncer, diabetes e outras doenças.

Revista Scientific American - por David Stipp*

- Em síntese

Em 2009. cientistas descobriram que uma droga denomi­nada rapamicina pode estender a vida máxima em camun­dongos, de modo significativo. interferindo com a atividade de uma proteína denominada TOR de mamíferos, ou mTOR. A descoberta é a evidência mais convincente até agora de que o envelhecimento de mamíferos pode ser re­tardado farrnaceuticamente, e atraiu o interesse no papel da mTOR no processo de envelhecimento. O resultado tam­bém destacou um mistério: por que suprimir o crescimento celular e a replicação - um dos efeitos de interferência da mTOR - amplia a extensão da vida? Pesquisas a respeito podem levar a medicamentos que adiem ou atenuem os distúrbios relacionados ao envelhecimento: do Alzheirner ao câncer, até o ataque cardíaco - e talvez até mesmo am­pliem a vida dos seres humanos. 

O navio Cape Scott da Marinha Real Canadense partiu de Halifax, Nova Escócia, em expedição de quatro meses. Uma equipe de 38 cientistas a bordo, liderada pelo falecido Stanley Skoryna, professor empreendedor da McGill University, foi para a ilha de Páscoa, uma rocha vulcânica ue se projeta no Pacífico 3.540 km a oeste do Chile.

Os habitantes da ilha receberam calorosamente a equipe de Skoryna, que retomou com centenas de espécimes de plantas e ani­mais, além de sangue e saliva de todos os 949 moradores. Mas um tubo de ensaio com terra acabou sendo o bilhete premiado: ele con­tinha uma bactéria que produzia uma substância química defensi­va com uma propriedade impressionante: a capacidade de prolon­gar a vida em diversas espécies.

Várias equipes de pesquisa já demonstraram que essa substân­cia, denominada rapamicina, prolonga o tempo máximo de vida em camundongos de laboratório, comparados a animais não trata­dos. Às vezes, as alegações incertas sobre antienvelhecimento são feitas baseadas em informações que mostram o aumento médio da expectativa de vida, que pode ser obtido por antibióticos ou outras drogas que reduzem a morte prematura, mas sem relação com o en­velhecimento. Mas o aumento da expectativa de vida máxima (em geral, medida como a média de tempo de vida dos 10% da popula­ção mais longevos) é uma marca do envelhecimento retardado. Ne­nhuma outra droga prolongou, de forma convincente, a expectativa de vida máxima em qualquer versão de nossos parentes mamíferos - o que equivaleria na gerontologia ao muito aguardado rompi­mento da barreira de som na física. Portanto, o sucesso em camun­dongos foi uma virada de jogo para os cientistas que estudam o en­velhecimento e como mitigar seus efeitos. Os gerontólogos querem muito encontrar uma intervenção simples para retardar o envelhe­cimento, não apenas para aumentar a longevidade, mas porque pôr um freio no envelhecimento seria varrer o atraso ou o retardo no progresso de tudo que há de errado conosco quando envelhecemos, da catarata ao câncer.

Durante anos a esperança de descobrir compostos antienvelhe­cimento tem sido uma montanha-russa. O otimismo cresceu com a descoberta de mutações genéticas que aumentam o tempo de vida de animais e com novas percepções sobre como a restrição calórica produz o mesmo efeito em muitas espécies. Mas os avanços, embora promissores, não revelaram qualquer droga que possa estender os limites exteriores da longevidade em um mamífero.

Em 2006, o resveratrol, famoso ingrediente do vinho tinto, que replica alguns efeitos da restrição calórica em ratos, parecia candi­dato a romper a barreira, quando se demonstrou que ele impedia sequelas de dietas ricas em gordura na abreviação da vida em roe­dores. Mas essa substância, que se pensava agir em enzimas conhe­cidas como sirtuínas, mais tarde não conseguiu estender a longevi­dade em ratos com dietas normais. De repente, a imagem decepcio­nante iluminou-se novamente quando os resultados da rapamicina foram anunciados em meados de 2009. Um trio de laboratórios re­latou conjuntamente que a raparnicina, até então conhecida por inibir o crescimento celular, aumentou a longevidade em cerca de 12% em camundongos, em três experimentos paralelos patrocina­dos pelo National Institute on Aging, Além disso, para espanto dos gerontólogos, a droga prolongou a sobrevivência média de um terço dos ratos idosos que eles presumiram estar prejudicados demais pelo envelhecimento para responder à substância.

O rompimento da barreira do tempo de vida em mamíferos pela rapamicina atraiu a atenção sobre um mecanismo de bilhões de anos que surgiu para regular o envelhecimento em camundongos e outros animais e que talvez faça o mesmo em seres humanos. A mola mestra é uma proteína denominada TOR (target of rapamy­cin) e do gene que serve como modelo da proteína. A TOR agora é objeto de intenso escrutínio nos ramos da gerontologia e da medici­na aplicada, pois um número crescente de estudos com animais e seres humanos sugere que a supressão da atividade da versão para mamíferos (mTOR) nas células pode diminuir o risco das principais doenças relacionadas à idade, inclusive câncer, Alzheimer, Parkinson, degeneração do músculo cardíaco, diabetes tipo 2, osteoporose e degeneração macular. A notável diversidade de possíveis benefí­cios implica que se medicamentos capazes de atingir a mTOR de forma segura e conftável puderem ser encontrados, poderão ser usados para retardar o processo de envelhecimento em pessoas, como a rapamicina.fez em camundongos e outras espécies, uma possibilidade com profundas implicações para a medicina preven­tiva (Infelizmente, a rapamicina provoca efeitos colaterais s que pro­vavelmente a excluam em testes realizados para avaliar se retarda o envelhecimento humano.)

Previsões semelhantes foram feitas para drogas que atuam sobre outras moléculas. Então, o que é diferente na mTOR? A cons­tatação de que uma droga que prolonga de forma convincente a vida em um mamífero, agindo sobre a molécula, indica que a mTOR é essencial no envelhecimento dos mamíferos e que os cien­tistas agora estão mais perto que nunca de encontrar formas de frear esse processo, avalia o gerontólogo Kevin Flurkey, do Jackson Laboratory, em Bar Harbor.

• A história da TOR 

A pesquisa que levou à da influência da TOR sobre o en­velhecimento tomou forma quando a expedição de Skoryna entre­gou suas amostras do solo para o que eram então os Ayerst Labora­tories, em Montreal. Pesquisadores farmacêuticos vinham desco­brindo antibióticos em porções de terra desde a década de 40, e por isso os cientistas dos Ayerst fizeram a triagem das amostras procu­rando antimicrobianos.

Em 1972 eles isolaram um inibidor fúngico e nomearam-no raparnicina, Esperavam inicialmente usá-Ia para tratar infecções por levedura. Mas os cientistas que exploravam suas propriedades em estudos de cultura celular e em sistemas imunes de animais descobriram que ela pode dificultar a proliferação de células do sis­tema imunológico, e assim a desenvolveram para evitar a rejeição de órgãos transplantados. Em 1999, a rapamicina recebeu a aprovação da US Food and Drug Administration para pacientes que receberam transplante de rim. Na década de 80, cientistas também descobriram que a droga inibe o crescimento de tumores e, desde 2007, dois derivados dela: o temsirolimus da Pfizer e o everolimus da Novartis foram aprovados contra vários tipos de câncer.

Biólogos acharam muito intrigante a capacida­de de a rapamicina deprimir a proliferação tanto de células de levedura quanto humanas, sugerindo que o composto suprime as ações de um gene regu­lador de crescimento, preservado em bilhões de anos de evolução da levedura até os seres humanos. (As células crescem, se expandem em tamanho quando estão se preparando para dividir e proliferar.) Em 1991, Michael N. Hall e seus colegas da Uni­versidade de Basileia, na Suíça, identificaram o antigo alvo, descobrindo que a rapamicina inibe os efeitos de dois genes que regulam o crescimento de leveduras, que eles nomearam TORl e TOR2. Três anos mais tarde, vários pesquisadores, inclusive Stuart Schreiber da Harvard University e David Sabatini, agora no Whitehead Institutefor Biomedical Research em Cambriclge, Massachusetts, isolaram de forma inde­pendente o gene TOR de mamíferos. Descobriu-se que muitas e outras espécies, inclusive vermes, insetos e plantas têm genes TOR que regem o crescimento celular.

Durante a década de 90, cientistas aprenderam muito mais sobre as funções do gene nas células e no organismo como um todo, muitas das quais, em última análise, acabaram por exercer influên­cia sobre o envelhecimento. Descobriram principamente que o gene codifica uma enzima ou proteína catalítica, que combina com várias outras proteínas no citoplasma, formando um complexo cha­mado TORC1, que supervisiona diversas atividades relacionadas ao crescimento celular. A raparnicina afeta principalmente a TORC1. Um segundo complexo, menos compreendido, denominado TORC2, também abrange a enzima TOR.

As equipes demonstraram ainda que a TOR é um sensor de nu­trientes. Quando o alimento é abundante, sua atividade se eleva, ativando as células para aumentar a produção global de proteínas e se dividirem. Quando o alimento é escasso, a TOR se acalma, e a consequente redução na produção de proteína total e na divisão ce­lular preserva os recursos.

Cientistas descobriram também que as vias de sinalização lide­radas pela TOR e a insulina estão interligadas em animais; as vias de sinalização são sequências de interações moleculares que con­trolam as atividades celulares. A insulina é o hormônio liberado pelo pâncreas após as refeições para sinalizar ao músculo e às outras células para absorverem a glicose do sangue como fonte de energia. Mas isso não é tudo que a insulina faz. É um fator de cresci­mento; tanto ela quanto as proteínas relacionadas ajudam a turbi­nar a via TOR, um comportamento que ajuda a induzir as células de todo o organismo a crescer e a proliferar em resposta à ingestão de nutrientes. Em outra característica importante para a saúde, a fiação entre as vias TOR e as vias de insulina inclui um ciclo de fee­dback negativo: estimular a TOR torna as células menos sensíveis aos sinais da insulina. Então o excesso alimentar crônico ativará a TOR excessivamente e tomará as células cada vez mais surdas à in­sulina; por sua vez, esta resistência da insulina pode levar a taxas elevadas de açúcar no sangue e ao diabetes e também pode contri­buir para outras doenças relacionadas à idade.

A TOR também reage aos estresses celulares além da escassez de nutrientes, inclusive a baixos níveis de oxigênio e a danos ao DNA. Em geral, quando as células sentem ameaças à sobrevivência, a atividade TOR retorna. A desaceleração resultante da produção de proteína e da proliferação celular libera recursos para que as cé­lulas possam canalizá-Ias para o reparo do DNA e outras medidas defensivas. Estudos em drosófilas indicam que enquanto a síntese de proteínas é amplamente reduzida neste modo de alerta verme­lho, a produção de proteínas também muda de uma maneira que leva à produção seletiva de componentes mitocondriais essenciais, talvez ajudando as células a rejuvenescer seus sistemas energéticos. Sem dúvida, esta "resposta ao estresse" multifacetada evoluiu para ajudar as células a lidar com condições adversas, mas também pode, inadvertidamente, fortalecê-Ias contra os estragos do tempo.

• Elo do envelhecimento

O ocnceito de que a TOR influencia no envelhecimento data de des­cobertas feitas em meados da década de 90, indicando que as célu­las carentes de nutrientes reduzem o crescimento, diminuindo a atividade da TOR.Gerontólogos já observaram algo assim antes: em 1935, o nutricionista da Cornell University Clive McCay mostrou que deixar ratos jovens em dieta próxima da inanição retardou o crescimento e fez com que vivessem por tempo extraordinário. Já seletiva de componentes mitocondriais essenciais, talvez ajudando as células a rejuvenescer seus sistemas energéticos. Sem dúvida, esta "resposta ao estresse" multifacetada evoluiu para ajudar as células a lidar com condições adversas, mas também pode, inadvertidamente, fortalecê-Ias contra os estragos do tempo.

• Elo do envelhecimento

O ocnceito de que a TOR influencia no envelhecimento data de des­cobertas feitas em meados da década de 90, indicando que as célu­las carentes de nutrientes reduzem o crescimento, diminuindo a atividade da TOR.Gerontólogos já observaram algo assim antes: em 1935, o nutricionista da Cornell University Clive McCay mostrou que deixar ratos jovens em dieta próxima da inanição retardou o crescimento e fez com que vivessem por tempo extraordinário. Já se provou que a restrição calórica prolonga a longevidade máxima em espécies que vão de fungos a aranhas e até cães; evidências prelimi­nares sugerem que acontece o mesmo com macacos. A redução de ingestão calórica normal por cerca de um terço no início da vida em geral aumenta a expectativa de vida em 30-40%, aparentemente, ao postergar a deterioração do envelhecimento; macacos resos em es­tudos de longo prazo sobre restrição calórica são extraordinaria­mente saudáveis e com aparência jovem para a idade.

A abordagem nem sempre funciona - na verdade reduziu a vida em algumas linhagens de camundongos de laboratório - mas evi­dências crescentes indicam que a restrição calórica pode promover o envelhecimento saudável em pessoas assim como em macacos. Portanto, identificar compostos que evocam os efeitos da restrição calórica sem indução de fome é um graal para os cientistas que es­tudam o envelhecimento.

No início do segundo milênio, cientistas sabiam o suficiente sobre as funções da TOR para suspeitar que o bloqueio de sua in­fluência nas células poderia mimetizar a restrição calórica, Em 2003, Tibor Vellai, pesquisador visitante húngaro na Universidade de Friburgo, na Suíça, liderou um estudo em lombrigas, oferecendo a primeira evidência de que a inibição da TOR pode prevenir o en­velhecimento: ao suprimir geneticamente a síntese da TOR em vermes, ele e seus colegas mais que dobraram a vida média dos ani­mais. Um ano após, um estudo do California Institute of Technolo­gy conduzido por Pankaj Kapahi, agora no Buck Institute for Rese­arch on Aging em Novato, Califórnia, demonstrou que diminuir a atividade TOR em drosófilas ampliou a média de expectativa de vida também, e as protegeu das sequelas de dietas ricas, da mesma forma que a restrição calórica faz. Em 2005, Brian Kennedy, então na University of Washington, e seus colegas, tiveram sucesso em es­tabelecer a ligação entre a TOR e o envelhecimento, mostrando que a desativação de vários genes da via TOR em células de levedura au­mentou a longevidade.

Esses estudos, juntamente com os outros sobre a TOR, foram intrigantes, pois sugerem que a inibição da TOR mimetiza não só a restrição de calorias, mas também genes mutantes conhecidos por estender a longevidade. O primeiro desses "gerontogenes" foi des­coberto em lombrigas, cuja expectativa de vida média e máxima foi dobrada por mutações que mais tarde provaram interromper a versão de sinalização da insulina de suas espécies. A descoberta de que o envelhecimento, que se pensava intratável e complexo, pode­ ria ser drasticamente desacelerado, alterando-se um único gene ajudou a fazer da gerontologia um tema atual; entre outras coisas, sugerindo que o envelhecimento humano pode ser retardado com fármacos. Essa ideia foi reforçada pela descoberta em camundon­gos de gerontogenes - em fins da década de 90 e inicio de 2000 ­ que bloqueiam sinais de crescimento, inclusive os transmitidos para as células pela insulina e por um hormônio intimamente relacionado a ela, chamado de fator de crescimento semelhante à insulina 1. Em 2003, um camundongo com essa mutação es­tabeleceu o recorde de longevidade para a sua espécie: quase cinco anos. Os camundongos .de laboratório costumam viver menos de 30 meses.

Pode-se pensar que as conexões entre a TOR, a restrição ca­lórica e os gerontogenes tenham inspirado uma corrida acele­rada para testar o efeito prolongador da vida da rapamicina em mamíferos. No entanto, especialistas em envelhecimento dos mamíferos "realmente não levaram a sério a TOR" antes do final da primeira década de 2000, segundo Steven Austad, gerontólogo do Barshop Institute for Longevíty and Aging Studies do Health Science Center da University of Texas em San Antonio. O motivo é que a rapamicina era conhecida como imunossupressor, daí concluiu-se que a administração em longo prazo seria tóxica para mamíferos. Ainda assim, Zelton Dave Sharp, um dos colegas de mente aberta de Austad no Barshop Institute, concluiu outra coisa após estudar a literatura sobre a TOR. Em 2004, ele fez um estudo relevante sobre expectati­va de vida de camundongos com doses regulares de rapamicína, O estudo, financiado pelo National Institute on Aging, parecia ir mal no início - problemas na formulação da droga em murinos atrasaram o início das doses até que os roedores do estudo estavam com 20 meses de idade, equivalente a 60 anos: humanos. Nesse ponto, Austad diz, "ninguém - e reafirmo ninguém mesmo - real­mente esperava que funcionasse". Na verdade, nem mesmo a restri­ção calórica estende de forma confiável a vida útil de animais tão velhos. Mas em 2009, três laboratórios de gerontologia que condu­ziram conjuntamente o estudo: Randy Strong, do Barshop Institu­te, David E. Harrison, do Jackson Laboratory, e Richard A Miller, da University of Michigan, em Ann Arbor, fizeram história, infor­ mando que a droga havia aumentado a expectativa de vida em sur­preendentes 28% em roedores machos idosos e 38% em fêmeas em relação a animais de controle. O tempo máximo de vida foi aumen­tado em 14% em fêmeas e 9% em machos.

Os resultados surpreendentes sobre os camundongos foram ra­pidamente seguidos por outros, destacando a importância da TOR no envelhecimento. Cientistas da University College London mos­traram que desativar um gene denominado S6K1, que dá origem a uma enzima que mede o controle da mTOR no processamento de proteínas, torna camundongos fêmeas resistentes a doenças relacionadas à idade e aumenta a sua vida máxima (Misteriosamente, os machos apresentaram beneficios escassos.) E os três laboratórios americanos que testaram a raparnicina inicialmente em camun­dongos informaram que o início das doses em roedores aos nove meses de idade ampliou a expect