Neurobiologia do medo


Pesquisadores estão desvendando os processos mentais que despertam o medo em macacos. Os resultados podem levar a novos modos de tratar a ansiedade em humanos.

Revista Scientific American - por Ned H. Kalin

Conceitos-chave

- Embora a experiência nos abasteça com um repertório de recursos para lidar com situações amedrontadoras, algumas pessoas reagem excessivamente ao medo.

- Como passam por muitos estágios psicológicos e fisiológicos iguais aos dos humanos, mas num período mais curto, os macacos rhesus são parte essencial na pesquisa dos processos mentais que comandam o medo e os comportamentos ligados a ele.

- A compreensão das características estruturais e do modo de funcionamento da circuitaria neuronal que modula o medo em macacos permitirá identificar os processos cerebrais que causam ansiedade exagerada em humanos e criar novos tratamentos para combatê-la.

Ao longo dos anos, a maioria das pessoas adquire um reepertório de recursos para lidar com situações amedrontadoras. Tentam acalmar um professor ou chefe irritado, ou gritam e correm quando perseguidas por um ladrão. Mas alguns indivíduos perdem o controle em circunstâncias que outros achariam muito pouco temerosas: o medo do ridículo pode fazê-los tremer incontrolavelmente quando chamados para falar diante de um grupo, ou o pavor de estranhos pode fazê-los se esconder em casa, incapazes de trabalhar ou ir às compras. Por que certas pessoas são vítimas do medo exagerado?

Na University of Wisconsin-Madison, Steven E. Shelton e eu abordamos essa questão, ao identificar processos mentais específicos que comandam o medo e os comportamentos ligados a ele. Apesar da disponibilidade de técnicas não-invasivas de imagem, a obtenção de tais informações em humanos é extremamente difícil. Por isso, voltamo-nos para outro primata, o macaco rhesus (Macaca mulatta), que passa por muitos estágios psicológicos e fisiológicos iguais aos dos humanos, mas num período mais curto.

Intervenções eficazes seriam particularmente benéficas se aplicadas nos primeiros anos de vida. Crianças e jovens excessivamente medrosos têm risco elevado de apresentar problemas emocionais no futuro. Jerome Kagan e colegas da Harvard University mostraram, por exemplo, que uma criança extremamente tímida aos dois anos de idade tem mais possibilidade de sofrer de ansiedade e depressão mais tarde. Isso não quer dizer que esses problemas sejam inevitáveis. Mas é fácil perceber como o medo em demasia pode contribuir para as dificuldades emocionais durante a vida. Há indícios de que crianças excessivamente medrosas possam também estar mais sujeitas a doenças, já que em situações desconhecidas produzem hormônios do stress demais, como o cortisol. Essenciais em caso de ameaça, pois asseguram que os músculos tenham a força necessária para lutar ou fugir, a manutenção prolongada de altos níveis de hormônios do stress pode contribuir para úlceras pépticas e doenças cardiovasculares.

Além disso, por mecanismos desconhecidos, crianças medrosas e suas famílias têm maior tendência de sofrer de problemas alérgicos. Em roedores e primatas não-humanos, a elevação persistente dos níveis de cortisol aumenta a possibilidade de que neurônios do hipocampo - região do cérebro envolvida na memória, motivação e emoção - sejam lesados por outras substâncias - e é provável que os neurônios humanos também sejam afetados.

Quando iniciamos nossos estudos, há duas décadas, sabíamos que teríamos de identificar desencadeantes do medo e comportamentos que refletissem diferentes tipos de ansiedade. Assim seria possível determinar com que idade os macacos começavam a acoplar comportamentos defensivos especificamente a determinados desencadeantes. Ao determinar quais áreas do cérebro atingem a maturidade neste período, poderíamos obter pistas sobre as regiões subjacentes ao comando do medo e do comportamento relativo a ele.

Em experimento realizado na Wisconsin-Madison, discernimos comportamentos diferentes ao expor macacos entre seis e 12 meses de idade a três situações. Na de isolamento, um animal era separado da mãe e deixado sozinho numa jaula por 10 minutos. Na situação sem contato visual, uma pessoa ficava parada fora da jaula e evitava olhar para o filhote solitário. Na situação de contato visual, uma pessoa ficava imóvel com expressão neutra, olhando diretamente para o animal. Essas situações não são mais assustadoras do que as encontradas, com freqüência, por primatas na floresta, ou que bebês enfrentam quando são deixados em um berçário ou creche.

Na situação de isolamento, a maioria dos macacos ficou muito agitada, emitindo balbucios de chamamento. Mais de 40 anos atrás, Harry F. Harlow, então em Wisconsin, deduziu que, quando um filhote de macaco é separado da mãe, seu objetivo principal é de afiliação - quer o aconchego e segurança proporcionados pela proximidade dos pais. Mover-se e emitir sons ajuda a atrair a atenção materna. Na situação mais amedrontadora de ausência de contato visual, os macacos reduziram muito sua atividade e algumas vezes permaneceram imóveis por longo tempo. Quando um filhote vê um possível predador, o objetivo de atrair a atenção da mãe muda para o de não ser notado. A inibição de movimento e o "congelamento" - reações comuns em muitas espécies - reduzem a probabilidade de um ataque.

Se o filhote percebe que foi visto, seu objetivo torna-se evitar o ataque. Por isso, na situação de contato visual, os macacos fizeram gestos hostis: encararam a pessoa, mostraram os dentes e chacoalharam a jaula. A Algumas vezes, os animais mesclaram o comportamento ameaçador com outros submissos, como caretas de medo, que parecem de certo modo um riso nervoso, ou o ranger de dentes. E fizeram mais chamamentos que quando sozinhos.

Os macacos, aliás, não são os únicos a ficar perturbados quando encarados e a tentar intimidar predadores. Animais tão distintos como caranguejos, lagartos e pássaros entendem o olhar direto como ameaça. Alguns peixes e insetos desenvolveram pontos de proteção que se assemelham a olhos, para evitar um ataque ou redirecioná-lo a partes não-vitais do corpo. Humanos também são sensíveis ao olhar fixo e direto: a atividade cerebral aumenta quando somos encarados, e pessoas ansiosas ou deprimidas tendem a evitar esse tipo de contato visual.

Tendo identificado três conjuntos de comportamentos defensivos, partimos para determinar quando os filhotes de macaco começam efetivamente a empregá-los. Acreditamos que a capacidade de fazer escolhas como essas surge perto dos dois meses de idade. As, macacas mães normalmente permitem que os filhos se aventurem para além de sua vista nessa idade, presumivelmente porque acreditam que os filhotes já sabem se proteger. Com cerca de 10 semanas de idade, os macacos reagem com emoções distintas a expressões faciais específicas de outros macacos - um sinal de que pelo menos algumas das habilidades inatas ou adquiridas para reconhecer ameaças estão em ação.

Para estabelecer o período mais importante no desenvolvimento, examinamos quatro grupos com idades entre alguns dias e 12 semanas. Separamos os bebês das mães e deixamos que se aclimatassem a uma jaula desconhecida. Depois, os expusemos às situações de isolamento, de ausência de contato visual e de contato visual. Os filhotes do grupo mais jovem (recém-nascidos a duas semanas de idade) empregaram comportamentos defensiivos. Mas faltava-lhes coordenação motora e pareciam agir aleatoriamente, como se não notassem a presença ou o olhar do intruso. Os bebês dos dois grupos intermediários mostraram boa coordenação motora, mas suas ações pareciam não se relacionar à situação de teste, o que significa que a coordenação motora não é o determinante principal da escolha da reação.

Apenas animais do grupo mais velho (de nove a 12 semanas de vida) tiveram comportamentos diferentes em cada situação, e as reações foram adequadas e idênticas às dos macacos maduros. Nove a 12 semanas é, portanto, a idade crítica para o surgimento da capacidade de um macaco adaptar sua atividade defensiva.

Outros estudos, principalmente com roedores, sugerem que três partes interligadas do cérebro comandam o medo. Suspeitamos que essas regiões se tornem funcionalmente maduras durante o período entre nove e 12 semanas de vida. Uma dessas regiões é o córtex pré-frontal, que ocupa grande parte das áreas externas e laterais do córtex cerebral no lobo frontal. Acredita-se que o córtex pré-frontal, área cognitiva e emocional, tenha participação na interpretação de estímulos sensoriais - provavelmente, o potencial de perigo é avaliado ali.

A segunda região é a amígdala, parte de uma área primitiva do cérebro chamada sistema límbico (que inclui o hipocampo). O sistema límbico em geral e a amígdala, em particular, estão implicados na gênese do medo. A última região é o hipotálamo. Localizado na base do cérebro, é parte do sistema hipotálamosupra-renal. Em resposta a sinais de estresse de outras regiões, como o sistema límbico e outras regiões corticais, o hipotálamo secreta o hormônio liberador de corticotropina. Essa pequena proteína estimula a hipófise, localizada logo abaixo do cérebro, a secretar o hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), que leva a suupra-renal a liberar cortisol, o qual prepara o corpo para a defesa.

Acredita-se que a maturação dessas regiões cerebrais esteja por trás da resposta seletiva observada no período entre nove e 12 semanas de vida. Nessa idade, a formação de sinapses atinge seu ápice no córtex pré-frontal e no sistema límbico (incluindo a amígdala), assim como nos córtices motor e visual e em outras áreas sensoriais. Patricia S. Goldman-Rakic, da Yale University, também estabeleceu que, conforme o córtex pré-frontal de macacos rhesus amadurece, surge a capacidade de definir o comportamento com base na experiência, necessário para um confronto bem-sucedido com o perigo.

O amadurecimento do córtex pré-frontal, de modo similar, parece importante para que os humanos distingam ameaças. Harry T. Chugani, então na University of California em Los Angeles, e colegas demostraram que a atividade no córtex pré-frontal aumenta quando os bebês têm de sete a 12 meses de vida. Nesse período - que parece ser análogo ao momento em que os macacos começam a reagir seletivamente ao medo - as crianças começam a mostrar temor evidente de estranhos, e se tornam adeptas da denominada referência social; regulam seu nível de medo baseadas nas expressões observadas no rosto dos pais.

O que acontece com o hipotálamo, a terceira região do cérebro que pode participar do controle dos comportamentos relacionados ao medo? Nossas investigações revelaram que o sistema hipotálamo-hipófise-supra-renal amadurece em paralelo ao córtex pré-frontal e ao sistema límbico. Empregamos o hormônio hipofisário ACTH como marcador da função do sistema, em quatro grupos de filhotes rhesus, de recém-nascidos a 12 semanas de idade. Medimos os níveis de ACTH no sangue de cada bebê enquanto estava com sua mãe, para obter uma medida basal. Também medimos os níveis de ACTH 20 minutos depois de o filhote ter sido separado da mãe. Os níveis hormonais subiram em todos os quatro grupos durante a separação, mas deram um salto enorme nos mais velhos (nove a 12 semanas de vida). A reação relativamente fraca nos animais mais novos, principalmente naqueles com menos de duas semanas de vida, é coerente com descobertas feitas em ratos. O desenvolvimento do sistema de hormônios do stress em primatas e roedores pode ter sido retardado no início da vida para proteger os neurônios jovens de efeitos potencialmente prejudiciais do cortisol.

Certos de que o sistema hipotálamo-hipófise-supra-renal se torna maduro funcionalmente entre nove e 12 semanas, tentamos determinar se os níveis de cortisol e ACTH podem ser parcialmente responsáveis por diferenças individuais no comportamento defensivo. Estávamos curiosos também para saber se as respostas dos filhotes eram semelhantes às de suas mães; nesse caso análises a quatro grupos durante a separação, mas deram um salto enorme nos mais velhos (nove a 12 semanas de vida). A reação relativamente fraca nos animais mais novos, principalmente naqueles com menos de duas semanas de vida, é coerente com descobertas feitas em ratos. O desenvolvimento do sistema de hormônios do stress em primatas e roedores pode ter sido retardado no início da vida para proteger os neurônios jovens de efeitos potencialmente prejudiciais do cortisol.

Certos de que o sistema hipotálamo-hipófise-supra-renal se torna maduro funcionalmente entre nove e 12 semanas, tentamos determinar se os níveis de cortisol e ACTH podem ser parcialmente responsáveis por diferenças individuais no comportamento defensivo. Estávamos curiosos também para saber se as respostas dos filhotes eram semelhantes às de suas mães; nesse caso análises adicionais ajudaram a revelar a contribuição, para o medo, da hereditariedade e do aprendizado. Analisamos principalmente a propensão ao congelamento, traço estável nos animais que estudamos.

  • Amadurecendo a reação defensiva

Medimos níveis basais de cortisol em macacos de quatro meses a um ano de idade, e depois observamos por quanto tempo os filhotes congelavam na situação de ausência de contato visual. Os macacos que tinham níveis iniciais baixos de cortisol congelaram por períodos mais curtos - um padrão que também detectamos em fêmeas adultas. Ao longo do primeiro ano de vida, os filhotes se tornam mais parecidos com as mães, em termos hormonais e de comportamento. Próximo aos cinco meses de idade, a elevação dos níveis de ACTH provocada por stress é paralela à de suas mães. Com um ano de idade, a duração do congelamento na situação de ausência de contato visual também corresponde à da mãe.

Alguns desses resultados reproduziram aqueles obtidos em humanos. Crianças extremamente tímidas muitas vezes têm pais que sofrem de ansiedade. Além disso, Kagan e colegas descobriram que as concentrações de cortisol na saliva de crianças em casa (onde estão, em princípio, mais relaxadas) são mais baixas do que quando estão em situação desconhecida, no laboratório.

Essas semelhanças entre humanos e macacos indicam que estes últimos são modelos confiáveis da reação emocional humana. A relação entre os níveis de cortisol basal e a duração do congelamento ou inibição sugere também que os hormônios do stress influenciam a adequação do comportamento frente ao medo de animais e pessoas. (Esse efeito pode ser mediado em parte pelo hipocampo, onde é grande a concentração de receptores do cortisol.) A semelhança de respostas hormonais em mães e filhos indica que a herança genética pode predispor certos indivíduos ao excesso de medo, apesar de não podermos eliminar a contribuição da experiência.

Ainda não é possível dizer até que ponto a atividade do sistema hipotálamo-hipófise-supra-renal controla outras regiões do cérebro - ou é controlada por elas - na escolha do comportamento defensivo. Porém, começamos a identificar circuitos, ou sistemas, neuroquímicos no cérebro que têm influência aí. Os dois sistemas que estudamos melhor pareceram, em princípio, ter funções bem distintas. Trabalhos mais recentes indicam que o controle do comportamento defensivo é bem mais complexo.

Obtivemos nossos dados iniciais há mais de uma década, ao administrar duas classes diferentes de substâncias neuroativas - opiáceos (semelhantes à morfina) e benzodiazepínicos (que incluem a droga diazepam, ou Valium) - a macacos entre seis e 12 meses de idade. Optamos por analisar opiáceos e benzodiazepíniicos, porque os neurônios que secretam ou recebem essas substâncias são abundantes no córtex pré-frontal, na amígdala e no hipotálamo. Os opiáceos são conhecidos por terem correspondentes naturais (ou endógenos) denominados endorfinas e encefalinas, que atuam como neurotransmissores; depois de serem liberadas por determinados neurônios, as substâncias endógenas se ligam a moléculas receptoras em outras células nervosas, aumentando ou reduzindo a atividade celular. Receptores para benzodiazepínicos já foram identificados, e pesquisadores tentam caracterizar moléculas endógenas semelhantes a benzodiazepínicos.

  • Efeitos Seletivos das Drogas

Mais uma vez, nossos sujeitos foram expostos às situações de isolamento, ausência de contato visual e contato visual. Demos as drogas antes de separar os filhotes de suas mães. A morfina reduziu a quantidade de chamamentos normalmente observada no isolamento e no contato visual. Mas a emissão de sons aumentou com a naloxona, composto que se liga a receptores opiáceos, bloqueando a atividade da morfina e de opiáceos endógenos. No entanto, a morfina e a naloxona não influenciaram a freqüência do "rosnado" na situação de contato visual e outros comportamentos hostis, e tampouco a duração do congelamento. Concluímos que as vias neurais que utilizam opiáceos controlam comportamentos afiliativos (como os induzidos pela separação da mãe), mas essas vias parecem exercer pouco controle sobre a reação a ameaças diretas.

O benzodiazepínico que estudamos - o diazepam - produziu cenário oposto. A droga não teve impacto na emissão de balbucios, mas reduziu significativamente o congelamento, o "rosnado" e outros gestos hostis. Portanto, as vias que usam benzodiazepínicos parecem influenciar principalmente as reações a ameaças diretas, mas ter pouca ação sobre o comportamento afiliativo.

Ainda acreditamos que as vias opiáceas e benzodiazepínicas são utilizadas basicamente nessas duas funções distintas. Mas o modelo simples que inicialmente tínhamos visualizado se tornou mais interessante quando investigamos duas outras drogas: uma benzodiazepina chamada alprazolam (Frontal) e um composto denominado betacarbolina, que se liga a receptores benzodiazepínicos, mas aumenta a ansiedade e normalmente produz efeitos opostos àqueles do diazepam e compostos quimicamente semelhantes. Quando administramos alprazolam em doses que reduziam a ansiedade o suficiente para diminuir o congelamento, essa substância, como o diazepam, minimizou a hostilidade na situação de contato visual. A betacarbolina aumentou a reação hostil. Nenhuma surpresa até aqui. Porém, diferentemente do diazepam, essas drogas agiram também sobre os balbucios, que havíamos considera

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