Novos neurônios no cérebro adulto


Ao contrário do que muitos acreditam, o cérebro humano adulto é capaz de gerar novas células. Essa descoberta levará a tratamentos mais eficazes para doenças neurológicas?

Revista Scientific American - por Gerd Kepermann e Fred H. Gage*

Conceitos-chave

- Embora a pele, o fígado, o coração, os rins e os pulmões sejam capazes de gerar novas células para substituir, até certo ponto, as danificadas, até recentemente os cientistas acreditavam que essa capacidade regeneradora não se estendia ao tecido cerebral de um ser humano adulto.

- No final dos anos 90, no entanto, veio a surpreendente descoberta: o cérebro humano maduro continua a gerar neurônios regularmente no hipocampo, área importante para a memória e a aprendizagem. Entender como se dá e para que serve a neurogênese permitirá compreender melhor mecanismos da memória e de algumas doenças, além de abrir caminho para novas terapias.

A cicatrização de um corte na pele ocorre em questão de dias. Uma fratura na perna pode ser resolvida sem maiores problemas se o osso estiver posicionado corretamente. Praticamente todo tecido humano é capaz de se auto-recompor até certo ponto, graças, em grande parte, às versáteis células-tronco, cuja capacidade de se multiplicar e de gerar diversos outros tipos de células se assimila àquela de um embrião em desenvolvimento. Um exemplo espetacular são as versões encontradas na medula óssea, capazes de produzir células sangüíneas: hemácias, plaquetas e uma variedade de células brancas. Outras células-tronco são responsáveis pela produção dos diversos componentes da pele, do fígado e do revestimento intestinal.

O cérebro adulto consegue, ocasionalmente, contrabalancear perdas bastante bem ao fazer novas conexões entre neurônios sobreviventes. Porém, não é capaz de restaurar a si próprio, já que não possui as células-tronco necessárias. Ou, ao menos, era nisso que se acreditava recentemente.

Em novembro de 1998, Peter S. Eriksson, do hospital universitário Sahlgrenska, em Gotemburgo, Suécia, Gage, membro de nossa equipe do Salk Institute for Biological Studies, em San Diego, e diversos outros colegas publicaram a surpreendente notícia de que o cérebro humano maduro continua a gerar neurônios regularmente em pelo menos um local - o hipocampo, área importante para a memória e a aprendizagem (a memória não fica armazenada no hipocampo, porém ele ajuda a formá-la após receber contribuições de outrs partes do cérebro).

O número de células novas é baixo em relação ao total do cérebro, mas nossa descoberta traz à tona perspectivas fascinantes para a medicina. Dados atuais sugerem que as células-tronco produzem novos neurônios em outra parte do cérebro humano, além de serem encontradas, ainda que dormentes, em locais distintos. Assim, é possível que nosso cérebro, com capacidade de reparo tão precária, na realidade possua enorme potencial para a regeneração neuronal. Caso se descubra como induzir células-tronco a produzir um volume útil de neurônios funcionais em regiões específicas, diversos distúrbios que envolvem lesões de neurônios e morte, como as doenças de Alzheimer e Parkinson, além das incapacidades decorrentes de acidentes vasculares cerebrais e traumatismo craniano, possivelmente poderão ser tratados.

Há anos estudos com outros mamíferos adultos indicavam que o cérebro humano totalmente desenvolvido seria capaz de produzir neurônios. Em 1965, Joseph Altman e Gopal D. Das descreveram a produção de neurônios (neurogênese) no hipocampo de ratos adultos - exatamente na mesma região, conhecida como giro denteado, onde este fenômeno foi recentemente descoberto no homem.

Apesar de estudos posteriores confirmarem o relato, a descoberta não foi vista como prova da existência de neurogênese significativa em mamíferos adultos, nem mesmo como indício do potencial regenerativo do cérebro humano. Os métodos disponíveis na época não eram capazes de estimar com precisão o número de neurônios produzidos ou provar que as novas células eram neurônios. Além disso, o conceito de células-tronco cerebrais ainda não havia sido introduzido. Acreditava-se que a criação de novos neurônios dependesse da reprodução de versões já maduras - algo extremamente difícil. A relevância das descobertas também foi subestimada, em parte porque até então não havia sido apresentada prova da neurogênese em primatas, e, portanto, genética e fisiologicamente mais próximos do homem que outros mamíferos.

A situação permaneceu assim até meados da década de 80, quando Fernando Nottebohm, da Rockefeller University, criou polêmica ao revelar resultados obtidos com canários adultos. Ele descobriu que a neurogênese ocorre nos centros cerebrais que regem a aprendizagem da múúsica e, ainda, que o processo é acelerado durante épocas em que os pássaros adultos assimilam a música. Nottebohm e colegas também mostraram que a formação de neurônios no hipocampo de chapins norte-americanos aumenta quando crescem as exigências sobre o sistema de memória deles, principalmente quando precisam se lembrar dos locais de armazenamento de alimentos. Os impressionantes resultados de Nottebohm levaram a um ressurgimento do interesse pela neurogênese em mamíferos e pelo potencial regenerativo do cérebro humano adulto.

Mas o otimismo não durou muito. Pasko Rakic e colegas da Yale University foram pioneiros em estudar a neurogênese em primatas adultos, e o trabalho, muito bem feito para sua época, não encontrou novos ne eurônios no cérebro de macacos rhesus. A lógica também ia contra a hipótese. Os biólogos sabiam que, com a evolução e a complexidade crescente do cérebro, a neurogênese havia se tornado cada vez mais restrita. Embora lagartos e outros animais inferiores desfrutem uma regeneração neuronal grande quando seu cérebro é lesado, em mamíferos essa reação saudável estaria ausente. Parecia razoável supor que a adição de novos neurônios à complexidade de conexões do cérebro humano ameaçaria o fluxo organizado de sinais.

Indícios de que esse raciocínio poderia ser falho só surgiram há alguns anos. Em 1997, equipe comandada por Elizabeth Gould e Bruce S. McEwen, do Rockefeller, e Eberhard Fuchs, do Centro de Estudos de Primatas, em Góttingen, Alemanha, revelaram a existência de neurogênese no hipocampo do musaranho, animal próximo do primata. Em 1998, detectaram o mesmo fenômeno no sagüi. Apesar de mais distantes do homem, em termos de evolução, que os macacos rhesus, os sagüis não deixam de ser primatas.

  • Estudos em Humanos

Ficou claro que só seria possível provar a capacidade humana para a neurogênese na fase adulta estudando diretamente seres humanos. No entanto, as técnicas utilizadas para comprovar a formação de novos neurônios em animais não pareciam ser aplicáveis em pessoas. Elas variam, mas em geral se baseiam no fato de que as células, antes de se dividirem, duplicam seus cromossomos, permitindo que cada célula filha receba um conjunto completo. Nas experiências realizadas com animais, injeta-se um material rastreável (um "marcador") na cobaia, que se integra somente ao DNA das células que se preparam para divisão. O marcador torna-se então parte do DNA das células filhas e é herdado pelas filhas das filhas, assim como pelos futuros descendentes das células originais.

Após um período, algumas das células marcadas se diferenciam - ou seja, se especializam em tipos específicos de neurônios ou células gliais (outro tipo principal de células cerebrais). O cérebro da cobaia é então removido e seccionado, e as partes recebem um corante para ajudar a localização das células que têm o marcador(sinal de que derivam das células originais) e apresentam as características químicas e anatômicas de um neurônio.

Obviamente, seres humanos não podem ser testados dessa forma. O obstáculo parecia intransponível até que Erickson deparou com a solução durante um período sabático com nossa equipe no Salk Institute. Em consulta com um oncologista, Erickson, que é clínico, descobriu que a substância que utilizávamos como marcador nos animais - a homodeoxiuridina (BrdU) - coincidentemente estava sendo ministrada em alguns pacientes, em fase terminal de cancer da laringe ou da língua, que participavam de um estudo. Erickson percebeu que, se conseguisse obter o hipocampo dos que viessem a falecer, poderíamos verificar se algum neurônio exibia o marcador de DNA. Isso significaria que havia sido formado após a substância ser ministrada, ou seja, que havia ocorrido neurogênese, presumivelmente através da proliferação e diferenciação das células-tronco durante a fase adulta do paciente.

Erickson obteve autorização para a pesquisa. Entre o início de 1996 e fevereiro de 1998, recebeu o tecido cerebral de 5 pacientes, entre 57 e 72 anos de idade, falecidos. Conforme as expectativas, os cérebros apresentavam novos neurônios - especificamente aqueles conhecidos com células granulares - no giro denteado. Devemos a prova da neurogênese adulta à generosidade desses pacientes. Desde então, a equipe de Gage, bem como Steven A. Goldman e colegas da faculdade de medicina da Cornell University têm isolado células cerebrais de autópsias e biópsias do hipocampo de adultos. Essas células conseguem se dividir em meios de cultura e ser induzidas a produzir neurônios, confirmando assim a possibilidade de haver neurogênese no cérebro adulto.

  • Novos neurônios funcionam?

É claro que só demonstrar a neurogênese humana não é suficiente. Se o objetivo final é estimular a regeneração neuronal controlada em doentes, é necessário que se determine a localização das células-tronco capazes de se tornar neurônios, e que elas serão funcionais e poderão enviar e receber mensagens de forma correta. Felizmente, já que a neurogênese no hipocampo dos roedores representa um fenômeno que se dá no cérebro humano, os pesquisadores podem voltar a realizar estudos com ratos e camundongos à procura de pistas.

Estudos anteriores com roedores revelaram que algum tipo de neurogênese ocorre durante toda a vida não apenas no hipocampo, mas também no sistema olfativo. As células-tronco também podem ser encontradas em partes do cérebro como o septo (envolvido em processos de emoção e aprendizagem), o striatum (envolvido na sintonia fina de atividades motoras) e a medula espinhal. Porém, as células que se encontram fora do hipocampo e do sistema olfativo não parecem produzir neurônios em condições normais.

Se a parte anterior do cérebro de um animal fosse transparente, a porção do giro denteado do hipocampo seria visualizada como uma camada fina e escura e teria mais ou menos a forma de um V visto de lado. Esse V é composto por corpos celulares de neurônios granulares - partes globulares que contêm o núcleo. A camada adjacente interna desse V é denominada hilo e é composta principalmente por axônios, projeções longas através das quais células granulares transmitem sinais para uma estação de relé hipocampal conhecida como CA3.

As células-tronco que produzem novas células granulares ficam na divisa entre o giro denteado e o hilo e se dividem continuamente. Muitas das descendentes são exatamente iguais às células precursoras, e grande parte delas parece morrer logo após ser produzida. Algumas células migram para regiões mais profundas da camada de células granulares e adquirem a aparência daquelas ao seu redor, incluindo suas múltiplas projeções para recepção e envio de sinais. Além disso, estendem seus axônios pelos mesmos trajetos utilizados por células vizinhas já estabelecidas.

As células-tronco que produzem novos neurônios no sistema olfativo se alinham ao longo das paredes de cavidades cerebrais repletas de líquidos, conhecidas como ventrículos laterais. Arturo ipocampal conhecida como CA3.

As células-tronco que produzem novas células granulares ficam na divisa entre o giro denteado e o hilo e se dividem continuamente. Muitas das descendentes são exatamente iguais às células precursoras, e grande parte delas parece morrer logo após ser produzida. Algumas células migram para regiões mais profundas da camada de células granulares e adquirem a aparência daquelas ao seu redor, incluindo suas múltiplas projeções para recepção e envio de sinais. Além disso, estendem seus axônios pelos mesmos trajetos utilizados por células vizinhas já estabelecidas.

As células-tronco que produzem novos neurônios no sistema olfativo se alinham ao longo das paredes de cavidades cerebrais repletas de líquidos, conhecidas como ventrículos laterais. Arturo Alvarez-Buylla e colegas do Rockefeller demonstraram que algumas descendentes dessas células-tronco migram uma boa distância para dentro do bulbo olfatório, onde adquirem características dos neurônios dessa área.

Considerando que os novos neurônios em ambas as regiões cerebrais se parecem com os nascidos anteriormente, existe uma grande possibilidade de que seu comportamento também seja igual. Mas como provar isso? Estudos que analisam os efeitos do meio ambiente na anatomia cerebral têm nos ensinado muito. No inicio dos anos 60, Mark R. Rosenzweig e colegas da University of California em Berkeley removeram roedores de suas condições normais no laboratório, bastante espartanas, e os colocaram em um ambiente mais rico, onde desfrutavam o luxo de viver em grandes gaiolas e conviver com outros roedores. Além disso, podiam explorar os arredores (constantemente modificados pelos responsáveis) e usar diversos brinquedos.

O grupo de Rosenzweig, e depois o de William T. Greenough, da University of Illinois, descreveu conseqüências admiráveis desse experimento. Em comparação com animais mantidos nas gaiolas-padrão, o cérebro daqueles que desfrutaram uma vida mais rica ficou mais pesado, além de apresentar maior densidade de determinadas estruturas, diferenças nos níveis de alguns neurotransmissores (moléculas que transportam mensagens estimuladoras ou inibidoras de um neurônio para outro), maior número de conexões entre os neurônios e maior ramificação de projeções neuronais. E demonstraram melhor desempenho em testes de aprendizagem.

Desde então, neurobiólogos se convenceram de que o enriquecimento do ambiente em que vivem roedores adultos influencia o processo de formação da circuitaria cerebral, aumentando sua capacidade cerebral. Durante anos, porém, a noção de que a produção de novos neurônios no cérebro adulto poderia contribuir para isso foi descartada, mesmo após Altman ter sugerido, já em 1964, que tal processo deveria ser considerado.

Outras descobertas confirmaram que modificações ambientais de fato afetam a neurogênese adulta. Através da aplicação de uma tecnologia não disponível na década de 60, nosso grupo demonstrou, em 1997, que camundongos adultos com condição de vida mais rica produziram 60% mais células granulares novas no giro denteado que um grupo de controle geneticamente idêntico. Também se saíram melhor em um teste de aprendizagem. A melhoria do ambiente aumentou até mesmo a neurogênese e o desempenho de aprendizagem de camundongos com idade bastante avançada, cuja taxa básica de produção neuronal é muito mais baixa que a de adultos jovens.

Não estamos afirmando que as melhorias de comportamento tenham ocorrido unicamente graças aos novos neurônios, uma vez que modificações na configuração das ramificações, bem como no microambiente químico das áreas cerebrais envolvidas sem dúvida têm papel importante. Por outro lado, seria surpreendente se um progresso tão dramático na formação de neurônios, assim como a preservação da neurogênese adulta durante a evolução, não servisse a alguma função.

  • Em busca de controles

Diversos artigos descreveram fatores individuais que, quando manipulados, afetam a neurogênese adulta. Essas manipulações variam desde lesões que simulam traumatismo craniano ou derrames a modelos experimentais de epilepsia ao emprego de drogas antidepressivas. Apesar dos vários estudos, baseados em diferentes paradigmas experimentais e utilizando diferentes critérios analíticos, ainda não se tem uma idéia clara de como a neurogênese adulta seja regulada. Porém, a variedade de fatores eficazes e as diferenças, aparentemente sutis, em seus efeitos sugerem que a neurogênese adulta é, de maneira geral, muito sensível a mudanças em diversos sistemas regulatórios do cérebro.

Alguns aspectos da neurogênese adulta parecem reagir a estímulos de forma um tanto inespecífica, ao contrário de outros. Foi dada a largada para a busca dos fatores específicos que controlarão a neurogênese adulta. Estamos particularmente interessados em elucidar como a regulação dependente de atividades da neurogênese adulta é mediada em nível de moléculas e genes. A compreensão dos mecanismos de controle da formação de neurônios poderia eventualmente ensinar como estimular a regeneração onde esta for necessária. Além do enriquecimennto do ambiente, estudos com animais identificaram diversos outros fatores que influenciam a neurogênese.

Para que estes resultados façam mais sentido, é necessário recordar que a neurogênese ocorre em diversos estágios - desde a proliferação das células-tronco, passando pela sobrevivência de algumas descendenntes, até a migração e diferenciação celular. Fatores que têm influência em um estágio não afetam necessariamente outro. O auumento na proliferação das células-tronco pode produzir crescimento no número de novos neurônios se a taxa de sobrevivência e diferenciação das células filhas permanecer constante, mas, se for na direção inversa, é possível que este aumento não ocorra. Da mesma forma, o número de neurônios pode aumentar mesmo se a proliferação for constante, caso a sobrevivência e a diferenciação aumentem.

Entre as influências regulatórias desobertas, algumas parecem desestimular normalmente a neurogênese. Nos últimos anos, por exemplo, Gould e McEwen relataram que certas intervenções diárias no giro denteado podem conter a produção de neurônios. Mais especificamente, os neurotransmissores que estimulam as c&e

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