O que torna o cérebro singular


Como gêmeos idênticos podem crescer com personalidades diferentes? "Genes saltadores" movimentam-se em neurônios e alteram seu funcionamento.

Revista Scientific American - por Fred H. Gage e Alysson R. Muotri*

Em síntese 

Genes herdados e fatores ambientais influenciam comportamentos humanos. Cientistas descobriram recentemente outros processos subjacentes em ação. Os chamados genes saltadores, segmentos de DNA que conseguem se copiar e aderir a novos locais no genoma, podem alterar a atividade de genes de comprimento total. De vez em quando eles ativam genes vizinhos nesses locais. Essa atividade ocorre mais no cérebro que em outras áreas, resultando em características e comportamentos diferentes, mesmo em individuos estreitamente relacionados. Esse elementos móveis genéticos também podem vir a desempenhar um papel na disposição das pessoas em relação a transtornos psiquiátricos. Cientistas começaram a investigar se genes saltadores nos ajudam a nos adaptar às rápidas mudanças das condições ambientais.

Seu cérebro é único o meu também. As diferenças surgem em todos os níveis da arquitetura orgânica, de forma surpreendente e complexa; o cérebro humano contém 100 bilhões de neurônios, dos quais existem milhares de tipos, que formam mais de 100 trilhões de interconexões. Todas essas características levam a variações nas formas de pensamento, aprendizado e comportamento e em nossa predisposição para doenças mentais.

Como surge a diversidade na fiação e na função cerebrais? Varia­ções nos genes que herdamos de nossos pais podem ser relevantes. Mas mesmo gêmeos idênticos criados pelos mesmos pais podem di­ferir em termos de funcionamento mental, caracteristicas compor­tamentais e risco de doença mental ou neurodegenerativa. Camun­dongos criados para serem geneticamente idênticos, tratados da mesma forma no laboratório, mostram diferenças em capacidade de aprendizado, formas de evitar o medo e respostas ao estresse, mesmo quando idade, sexo e cuidados são semelhantes.

Com certeza as experiências que temos em vida também são re­levantes; elas podem, por exemplo, influenciar a força das conexões entre grupos específicos de neurônios. Mas pesquisadores estão en­contrando cada vez mais indícios intrigantes de que há outros fato­res em jogo - como os processos que provocam mutação de genes ou que afetam o comportamento do gene no início do desenvolvi­mento de um embrião ou mais tarde na vida Esses fenômenos in­cluem splicing [em biologia molecular e genética splicing é a modi­ficação do RNA após uma transcrição] alternativo, no qual um único gene pode dar origem a duas ou mais proteínas diferentes. Proteínas realizam a maioria das operações em células e, assim, o tipo de proteínas processadas nas células afetará o funcionamento dos tecidos que essas células compõem. Cientistas exploram também o papel das mudanças epigenéticas - modificações de DNA que alteram a atividade do gene (aumentando ou diminuindo a sín­tese de proteínas específicas), sem alterar a informação nos genes.

Nos últimos anos, nós dois e nossos colegas chegamos a suspei­tos muito intrigantes, que parecem mais ativos no cérebro que em outros tecidos: os genes saltadores, ou de transposição, que têm sido encontrados em virtualmente todas as espécies, entre elas os seres humanos. Genes saltadores conseguem colar cópias de si em outras partes do genoma (o conjunto completo de DNA no núcleo) e alterar o funcionamento da célula, fazendo-a se comportar de ma­neira diferente de outra célula idêntica ao lado. Acreditava-se que muitas dessas inserções em células diversas produzissem diferen­ças sutis ou nem tanto em aptidões cognitivas, caracteristicas de personalidade e em suscetibilidade a problemas neurológicos.

Nossos resultados iniciais sobre a transposição de genes no cére­bro levaram a outra questão: como o bom funcionamento do cére­bro é essencial para a sobrevivência, por que a evolução permitiu um processo que mexe com a programação genética? Embora ainda não tenhamos uma resposta definitiva, evidência crescente sugere que, pela indução de variabilidade nas células do cérebro, os genes de transposição podem impregnar organismos com flexibili­dade para se adaptar rapidamente à evolução das circunstâncias.

A ideia de que existem elementos móveis agindo no genoma não é nova, mas evidências recentes de que feles são tão ativos no cére­bro foram uma surpresa. A transposição de genes foi descoberta pela primeira vez em plantas, mesmo antes de James Watson e Francis Crick decifrarem a estrutura de dupla hélice do DNA em 1953. Na década de 40, Barbara McClintock, do Cold Spring Harbor Laboratorv, observou que "elementos de controle" se movimenta­vam de um lugar a outro no material genético de pés de milho. Ela descobriu que, sob estresse, certas regiões no genoma podiam migrar e ativar ou desativar genes na sua nova localização. A pes­quisa de Barbara, que no início deparou com o ceticismo da comu­nidade científica, acabou resultando em um Prêmio Nobel em 1983.

Barbara fez seu trabalho sobre os transpósons, elementos móveis que usam um mecanismo de recorte-e-cole para movimen­tar um trecho de DNA em torno do genoma da célula Pesquisas mais recentes sobre os elementos móveis no cérebro centraram-se nos retrotranspósons, que e empregam uma abordagem recorte-e­-cole para se insinuar em novas áreas do genoma. Basicamente eles se replicam, em vez de sair do DNA circundante, após o que a cópia assume uma nova posição em outro lugar.

• Ascendência antiga

Os retrotranspósons chegam a formar metade dos nucleotídeos, ou blocos de construção de DNA, no genoma humano. Em contras­te, os cerca de 25 mil genes codificadores de proteínas que temos constituem menos de 2% do DNA de mamíferos. Os genes de trans­posição são descendentes dos primeiros sistemas primitivos de re­plicação molecular que invadiram os genomas de eucariotas (orga­nismos com células que contêm um núcleo) há muito tempo. Em 1988, um grupo liderado por Haig H. Kazazian, Jr., da University of Pennsylvania, mostrou que os retrotranspósons, antes considera­dos DNA lixo não funcionais, eram ativos em tecidos humanos.

Em especial, um tipo de retrotranspósons conhecido como ele­mentos longos dispersos 1 (L1) parece ser essencial no genoma humano. É capaz de saltar ao redor com frequência, provavelmente porque, diferentemente de outros elementos móveis em seres hu­manos, codifica seu próprio maquinário para espalhar cópias de si mesmo por todo o genoma celular. Análise de seu comportamento em células revela que, quando algo ativa um L1 no genoma nuclear para iniciar o processo de "salto", primeiro ele se transcreve em RNA de cadeia simples que, depois, viaja a partir do núcleo para o citoplasma onde serve como modelo para a construção de proteí­nas especificadas por algumas partes do DNA L1. A seguir, as proteí­nas formam um complexo molecular com o RNA ainda intacto e todo o complexo se volta para o núcleo. Lá, uma das proteínas, uma enzima denominada endonuclease, se prende à locais específicos no DNA. Ela também usa o RNA como modelo para produzir uma cópia de DNA de cadeia dupla do retrotranspóson L1 original e insere essa duplicata no genoma onde o corte foi feito. Essa trans­crição reversa, a partir de RNA para o DNA, agora é familiar a muitas pessoas como parte do caminho em que o vírus HIV obtém uma cópia de seu genoma do DNA de seu genoma RNA para assu­mir um lar permanente no genoma das células que infecta.

Muitas vezes a retrotransposição não consegue seguir seu curso, produzindo cópias truncadas não funcionais do DNA L1 original. Com alguma frequência, esses fragmentos (ou a cópia L1 inteira) não têm efeito sobre um gene de codificação de proteína. Outras vezes, porém, podem ter quaisquer das diversas consequências, boas e más, do destino de uma célula. Podem, por exemplo, cair para dentro e, assim, alterar a região de codificação de proteína de um gene. Essa manobra pode levar à criação de uma nova variante da proteína que ajuda ou prejudica o organismo. Ou esse posiciona­mento impede que determinada proteína seja formada. Em outros casos, o DNA recentemente colado pode cair fora de uma região decodificação, mas atuar como um promotor (um comutador que pode ativar genes próximos) e alterar o nível de expressão do gene ­ a quantidade de proteína produzida a partir do gene - com, mais uma vez, resultados positivos ou negativos. Quando os retrotrans­pósons acabam em outros locais dos neurônios ou em muitas cé­lulas do cérebro, ou ambos, o cérebro será muito diferente do que seria, se formado sem sua influência. É lógico que esse mosaicismo genético pode afetar o comportamento, cognição e o risco de doença e também pode ajudar a explicar por que um gêmeo idênti­co pode permanecer livre de doença quando um irmão é diagnosti­cado com esquizofrenia, por exemplo.

• Onde ocorre o transpóson?

Até recentemente a maioria dos cientistas conscientes da ação de retrotranspóson L1 acreditava que ele ocorria principalmente em células germinativas (ovários ou testículos). Apesar de alguns indí­cios sugerirem que os genes L1 permaneciam ativos em tecidos so­máticos (células não sexuais) durante o início do desenvolvimento ou mais tarde, em geral, eles foram descartados. Se os genes exis­tem apenas para se propagar, como uma teoria da evolução defen­de, genes transpósons teriam poucos motivos para permanecer
ativos em células somáticas, pois elas não passariam o DNA para a próxima geração de um organismo: afinal, as células afetadas morrem com os organismos a que pertencem.

Melhores ferramentas de detecção já revelaram que os retro­transpósons podem se movimentar em volta de tecidos somáticos durante o início do desenvolvimento e atê mais tarde na vida. Esses eventos acontecem com mais frequência no cérebro que em outros tecidos, um desafio ao dogma de longa data quanto aos códigos ge­néticos de células cerebrais em adultos serem idênticos e permane­cerem estáveis durante a vida das células.

Em nosso laboratório, no Salk Institute for Biological Studies em La Jolla, Califórnia, por exemplo, monitoramos um "gene saltador" em um camundongo cujas células foram geneticamente modificadas para sofrer retrotransposição e fluorescência verde quando um elemento L1 se insere nos genomas de urna célula em qualquer lugar no organismo. Observamos células verdes brilhantes apenas em células germinativas e em certas áreas do cérebro, inclusive no hipocampo (região importante para a memória e a atenção) - suge­ rindo que a L1 pode se mover mais em torno do cérebro que em outros tecidos somáticos. Curiosamente, o salto ocorria em células progenitoras que dão origem a neurônios do hipocampo.

Em vários órgãos de organismos totalmente formados, uma pe­quena população de células progenitoras fica pronta para dividir e dar origem a tipos de células especializadas necessárias para substi­tuir as que morrem. O hipocampo é uma de duas regiões do cérebro onde ocorre a neurogênese, a geração de novas células nervosas. Assim, o L1 parece estar ativo durante o desenvolvimento precoce, quando os neurônios estão surgindo, mas também podem se movi­mentar no cérebro adulto.

Mesmo nas experiências com camundongos eram necessárias mais evidências de que a retrotransposição ocorria no cérebro. Rea­lizamos uma análise de material humano post-mortem, que compa­rou o número de elementos L1 em tecidos do coração, cérebro e fígado. Descobrim ute;rios órgãos de organismos totalmente formados, uma pe­quena população de células progenitoras fica pronta para dividir e dar origem a tipos de células especializadas necessárias para substi­tuir as que morrem. O hipocampo é uma de duas regiões do cérebro onde ocorre a neurogênese, a geração de novas células nervosas. Assim, o L1 parece estar ativo durante o desenvolvimento precoce, quando os neurônios estão surgindo, mas também podem se movi­mentar no cérebro adulto.

Mesmo nas experiências com camundongos eram necessárias mais evidências de que a retrotransposição ocorria no cérebro. Rea­lizamos uma análise de material humano post-mortem, que compa­rou o número de elementos L1 em tecidos do coração, cérebro e fígado. Descobrimos que o tecido cerebral continha mais elementos L1 em número significativo em cada núcleo de célula que os tecidos do coração ou fígado.

Muito do "salto" deve ter ocorrido durante o desenvolvimento cerebral, pois a retrotransposição requer divisão celular - processo que não ocorre no cérebro, exceto em duas áreas circunscritas - que acontece após a primeira infância. Uma análise sugeriu que cada célula neural em seres humanos sofre uma média de 80 eventos de integração de L1, índice que pode levar a uma enorme variação entre as células e na atividade do cérebro de indivíduos diferentes.

Uma descoberta recente de pesquisadores do Instituto Roslin, perto de Edimburgo, permite uma confirmação adicional de ativi­dade L1 no cérebro humano. Em 2011, esse grupo relatou na Nature que um total de 7.743 inserções de L1 no hipocampo e no núcleo caudado (também envolvido na memória) em três pessoas mortas continha elementos L1 integrados. (SCIENTIFIC AMERICAN é parte da Nature Publishing Group.) Essa pesquisa também sugeriu que o re­trato da diversidade genética no cérebro vai ficar cada vez mais complexo, à medida que essa pesquisa avança. A equipe do Roslin ficou surpresa ao chegar até cerca de 15 mil membros de uma classe de retrotranspósons conhecidos como elementos curtas intercala­ dos (Sines). O Sine predominante, parte de um grupo. conhecido como elementos Alu, nunca havia sido encontrado na cérebro.

Nossas descobertas nos fizeram pensar o que poderia desenca­dear a atividade da L1. Sabendo. que o hipocarnpo também é um local onde transparece a neurogênese e que a exposição a situações novas e exercícios a desencadeia em camundongos, deciclimos in­vestigar se a exercício poderia estimular a gene saltador. Descobri­mos que, após nossos camundongos transgênicos correrem numa roda, o número de células fluorescentes verdes aumentou cerca de duas vezes na hipocampo dos roedores, Corno a novidade e desafia também incentivam a neuragênese estamos contemplando a possi­bilidade de que um ambiente novo ou desconhecido passa ser outro instigador de retrotransposição. Se estivermos corretas quanto ao saltador LI incentivar o modo corno o sistema nervosa aprende e se adapta ao mundo exterior, a descoberta indica que cérebros indivi­duais e as redes neuronais que as compõem estão em constante mudança e se alteram com cada experiência nova.

• Origens da doença

Continuamos a ampliar a evidência para a hipótese de que genes sal­tadores contribuem para a variação. humana na processamento ce­rebral, indo. além da contagem de L1 no DNA apenas. Em nossa busca para vincular nossas informações a eventos reais que exer­cem efeitos positivos ou negativas sobre as pessoas é mais fácil, quase sempre, identificar as maus resultadas procedentes de um gene que saltou, mesma porque as consequências são óbvias.

Em novernbro de 2010 nossa equipe relatou na revista Nature que uma mutação em um gene denaminada MeCP2 afetava a retro­transposição da L1 no cérebro, Mutações no gene MeCP2 podem in­duzir à síndrome de Rett, doença grave da desenvolvimento cere­bral que afeta quase que exclusivamente meninas. A descoberta de que o MeCP2 sofreu mutação. em pacientes cam síndrome de Rett e outros transtornos mentais levantou várias perguntas sobre as me­canismos moleculares e celulares dessa enfermidade. Nossa investi­gação mostrou que a mutação na cérebro de camundongos e seres humanas com a síndrorne de Rett resultou num aumenta significa­tivo do número de inserções de L1 nos neurôníos - constatação que sugere que os genes saltadores podem explicar alguns efeitos da mutação MeCP2.

A atividade da L1 também apareceu em outros transtornos. Uma análise das regiões da córtex frontal de pessoas com esquizo­frenia revelou aumenta da produção de sequências de elementos móveis comparados àqueles sem a doença Evidências circunstan­ciais sugerem que elementos L1 são. componentes importantes de vários transtornos cerebrais, inclusive o autismo. A compreensão da papel desses elementos em doenças psiquiátricas pode levar a novos métodos de diagnóstico tratamento e prevenção.

A pesquisa contínua sobre genes saltadores na cérebro pode desafiar uma disciplina acadêmica inteira. Geneticistas comporta­mentais costumam observar grupos de gêmeos idênticos durante longos períodos para controlar as efeitos dos genes e determinar as contribuições ambientais a distúrbios, como a esquizofrenia. As novas descobertas mostram que os genes saltadores, que ativamente alteram genomas após a formação de embriões, questionam a su­posição de que gêmeos "idênticos" são geneticamente iguais. Na verdade, novas descobertas tornarão cada vez mais difícil separar os efeitos relativos naturais e da alimentação sobre nossa psique.

A questão permanece: por que a evolução não destruiu vestígios de antigos vírus do interior de nossas células, já que genes saltadores têm alta probabilidade de induzir defeitos genéticos potencialmente fatais? Para responder à pergunta devemos reconhecer que os seres humanos sempre estiveram sob o ataque de parasitas virais e outros invasores que ampliam o tamanho de nossos genomas com DNA saltador. Os organismos humanos e de nossos antepassados evolutivos podem não ter conseguido eliminar totalmente os intrusos, mas se adaptaram, ou pelo menos coexistiu com os invasores, silenciando-os por vários mecanismos inteligentes que os transformam e desativam. Parece também que

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