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Novos estudos revelam como as circunvoluções cerebrais são formadas, o que pode ser útil no diagnóstico e tratamento de autisrno, esquizofrenia e outros distúrbios mentais.

Revista Scientific American - por  Claus C. Hilgetag e Helen Barbas

Conceitos-chave

- O córtex cerebral é a estrutura responsável pela superfície convoluta do cérebro. Está envolvido com o processamento de alto nível de nossas percepções, pensamentos e ações.

- O emaranhado das dobras permite que o extenso córtex caiba dentro do crânio.

- Protuberâncias e depressões do córtex são provocadas pela tensão mecânica entre os neurônios.

-  A configuração do córtex é diferente entre pessoas saudáveis e outras com distúrbios cerebrais que surgem durante o desenvolvimento, como o autismo. Essas disferenças de forma sugerem que as conexões entre regiões do cérebro de pessoas afetadas são imperfeitas. 

Uma das primeiras coisas que se percebe ao observar o cérebro humano é um emara­nhado de elevações e depressões. Essas circunvoluções fazem parte do córtex cerebral, chamado, às vezes, de massa cinzenta - uma cama­da de 2 a 4 mm de espessura, composta de um teci­do gelatinoso rico em neurônios e que age como mediadora de nossas percepções, emoções, pensa­mentos e ações. O córtex dos mamíferos, cujo cérebro é maior, como baleias, cães e nossos paren­tes antropóides, também é enrugado - cada um com seu padrão característico de circunvolução. Já o cérebro de outros vertebrados e mamíferos dotados de cérebro menor é relativamente liso. O córtex dos mamíferos de cérebro maior expandiu consideravelmente durante a evolução - muito mais que o crânio. Na verdade, a superfície de um córtex humano achatado - equivalente ao tama­nho de uma pizza gigante - é três vezes maior que a superfície interna da caixa craniana. Portanto, a única maneira do córtex dos seres humanos e de outras espécies inteligentes caber dentro do crânio é dobrando-o.

Mas essa dobragem não é aleatória, como acon­teceria em um pedaço de papel amassado. Há um padrão regular nas dobras do cérebro de todas as pessoas. Como elas se formam? E o que a topogra­fia resultante pode revelar sobre a função cerebral? Novos estudos indicam que durante o desenvolvi­mento, uma rede de fibras nervosas empurra fisicamente o córtex, que é maleável, e depois mantém sua posição durante a vida inteira. Distúrbios cau­sados a essa rede por pancadas ou lesões, antes ou depois do desenvolvimento, podem ter grandes efeitos no formato do cérebro e na comunicação neural. Portanto, essas descobertas podem gerar novas estratégias para o diagnóstico e tratamento de pacientes com certos distúrbios mentais.

• Forças Internas

Cientistas estudam a forma complexa do cérebro há séculos. No início do século 19, o físico alemão Franz ]oseph Gall sugeriu que o formato do cére­bro e do crânio das pessoas dizia muito sobre sua inteligência e personalidade - teoria conhecida como frenologia. Essa idéia respeitada, embora não provada cientificamente, resultou na coleta e no estudo de cérebros de "criminosos", "degene­rados" e "gênios". Depois, no final do século 19, o anatomista suíço Wilhelm His afirmou que o cérebro humano se desenvolve como uma sequên­cia de eventos guiados por forças físicas. O pesqui­sador inglês D"Arcy Thompson baseou-se nessa idéia e mostrou que as formas de muitas estrutu­ras, biológicas e inanimadas, resultam da auto­organização física.

Apesar de polêmicas, essas suposições iniciais caíram no esquecimento. A frenologia ficou conhecida como pseudociência, e as teorias gené­ticas modernas superaram os métodos biomédicos de compreensão da estrutura cerebral. Mas a combinação de técnicas recentes de ima­gens cerebrais e análises computadorizadas geraram novas idéias que reforçam algumas noções do século 19.

Os indícios de que His e Thompson estavam no caminho certo ao dizer que as estruturas biológicas são moldadas por forças físicas surgiram em 1997. O neurobiólogo David Van Essen, da Washington University, em St. Louis, publicou uma hipótese na Nature sugerindo que as fibras nervosas que ligam diferentes regiões do córtex, permitindo que elas se comuniquem entre si, produzem pequenas forças de tensão que puxam o tecido gelatinoso. O córtex de um feto humano é liso nos primeiros seis meses de desenvolvimento. Nesse período, os neurônios recém-formados espalham suas fibras delgadas, ou axônios, para se conectarem aos componentes receptores, ou dendriros, do neurônio-alvo em outras regiões do córtex. Depois, os axônios ade­rem aos dendritos. A medida que o córtex se expan­de, os axônios crescem cada vez mais firmes, disten­dendo-se como um elástico. O córtex só começa a se dobrar no final do segundo trimestre, quando os neurônios ainda estão surgindo, migrando e se conectando. Antes do nascimento, ele já está prati­camente desenvolvido e apresenta sua forma enru­gada característica.

Van Essen argumentou que duas regiões forte­mente ligadas - ou seja, conectadas por inúmeros axônios - juntam-se durante o desenvolvimento por causa da tensão mecânica ao longo dos axônios que estão aderidos, produzindo entre eles uma pro­tuber&a acirc;ncia, ou giro. Em paralelo, um par de regiões com uma conexão fraca se distancia, ficando sepa­radas por uma depressão, ou sulco.

O teste da hipótese de que o sistema de comuni­cação do córtex também é responsável pela forma­ção do cérebro foi possível graças a técnicas moder­nas de rastreamento de vias neurais. De acordo com um modelo mecânico simples, se um único axônio exercer uma força bem pequena, a combi­nação da força dos axônios que ligam áreas forte­mente conectadas deverá distender as vias dos axônios. Usando uma ferramenta chamada rastre­amento retrógrado, no qual os axônios carre­gam em suas extremidades um corante inje­tado numa pequena área do córtex e depois o traz de volta para o corpo celular prin­cipal, é possível mostrar quais regiões enviam axônios para os pontos da inje­ção. O método também pode revelar se as conexões de uma área são densas, e as formas que as vias dos axônios assumem. Usando o método de rastre­amento retrógrado para estudar inúme­ras conexões neurais de macacos resos, concluímos que, conforme previsto, a maio­ria das conexões segue vias retas ou levemente cur­vas. Além disso, a tendência em seguir linhas retas é proporcional à densidade das conexões.

O poder modelador das conexões neurais é par­ticularmente evidente nas diferenças de forma entre as regiões da linguagem nos hemisférios direito e esquerdo do cérebro. Tome como exemplo a forma da fissura de Sylvian - um sulco proeminente que separa as regiões da linguagem, a frontal e a poste­rior. A fissura do lado esquerdo do cérebro é só um pouco mais superficial que a do lado direito. A assi­metria parece estar relacionada à anatomia de um grande feixe de fibras chamado fascículo arqueado, que passa ao redor da fissura para conectar as duas regiões da linguagem, frontal e posterior. Partindo dessa observação e do fato de que o hemisfério direito é predominantemente responsável pela lin­guagem na maioria das pessoas, publicamos um artigo, em 2006, com a hipótese de que o fascículo arqueado da esquerda é mais denso que o da direi­ta. Uma série de estudos com imagens de cérebros humanos confirmou essa densidade da fibra assi­métrica. Teoricamente, o feixe de nervos mais amplo deveria dar uma força de atração maior, e por isso ser mais esticado que o feixe do lado direi­to. Mas essa hipótese ainda deve ser testada.

• Do macro ao micro

Forças mecânicas não são responsáveis somente pela modelagem das características gerais do cór­tex cerebral. Elas também afetam sua estrutura em camadas. O córtex é formado por níveis hori­zontais de células, empilhados em multicamadas. A maioria das áreas tem seis camadas, e cada uma exibe espessura e composição variáveis. Regiões do córtex que controlam os sentidos básicos têm uma camada de espessura 4, e a região que con­trola as funções motoras voluntárias tem uma camada de espessura 5. Já as áreas de associação do córtex - que constituem a base do pensamento, da memória e de outros aspectos - mostram uma camada de espessura 3.

Essas variações na estrutura laminar foram usa­das para demarcar o córtex em áreas especializa­das por mais de 100 anos, divisão que se tornou famosa graças ao anatornista alemão Korbinian Brodmann, que criou um mapa do córtex, usado até hoje. As dobras mudam a espessura relativa das camadas, como aconteceria se uma pilha de esponjas fosse pressionada. Nos giros, as camadas superiores do córtex são distendidas e mais finas, enquanto nos sulcos as camadas de cima são com­ primidas e mais grossas. Essa relação se inverte nas camadas mais profundas do córtex.

Partindo dessas observações, alguns cientistas sugeriram que embora as camadas e os neurônios tenham sua forma alterada quando se esticam ou se comprimem, a área total do córtex e a quanti­dade de neurônios que ele contém são as mesmas. Se for verdade, as regiões espessas do córtex (como as camadas profundas dos giros) devem ter menos neurônios que as regiões delgadas. Esse modelo isornétrico, como é conhecido, presume que, durante o desenvolvimento, os neurônios migram para o córtex antes de ele se dobrar. Como analogia, imagine um saco de arroz dobrado. A forma do saco muda, mas a capaci­dade e a quantidade de grãos são as mesmas.

Nossas investigações sobre a densidade dos neurônios em áreas do córtex pré-frontal de maca­cos resos revelam que o modelo isométrico está equivocado. A partir de estimativas baseadas em amostras representativas do córtex frontal, desco­brimos que a quantidade de neurônios das cama­das profundas dos giros é tão grande quanto nas camadas profundas dos sulcos. E como as cama­das profundas dos giros são mais grossas, na ver­dade há mais neurônios sob uma unidade de área nos giros que nos sulcos.

Nossa descoberta sugere que as forças físicas que molda m giros e sulcos também influem na migração neuronal. Estudos evolutivos com seres humanos reforçaram essa idéia. Em vez de ocorrer em sequên­cia, a migração dos neurônios para o córtex e sua dobra dura acontece parcialmente ao mesmo tempo. Como consequência, quando o córtex se dobra, o alongamento e a compressão das camadas podem afetar a passagem de novos neurônios que migram para o córtex no final do desenvolvimento, o que afe­taria a composição do córtex.

Além disso, as formas dos neurônios individuais são diferentes, dependendo do local onde estão alo­jados no córtex. Neurônios situados nas camadas profundas dos giros, por exemplo, têm as laterais comprimidas e parecem alongados. Mas, neurônios localizados nas camadas profundas dos sulcos são distendidos e parecem achatados. As formas dessas células são consistentes com o fato de terem sido modificadas por forças mecânicas enquanto o cór­tex se dobrava. Será um desafio descobrir se essas diferenças sistemáticas nas formas dos neurônios nos giros e nos suJcos também afetam sua função.

Nossas simulações computadorizadas sugerem que sim. Por exemplo, como a superfície cortical é muito mais grossa nos giros que nos sulcos, os sinais que afetam dendritos de neurônios na parte inferior dos giros precisam percorrer uma distância maior viduais são diferentes, dependendo do local onde estão alo­jados no córtex. Neurônios situados nas camadas profundas dos giros, por exemplo, têm as laterais comprimidas e parecem alongados. Mas, neurônios localizados nas camadas profundas dos sulcos são distendidos e parecem achatados. As formas dessas células são consistentes com o fato de terem sido modificadas por forças mecânicas enquanto o cór­tex se dobrava. Será um desafio descobrir se essas diferenças sistemáticas nas formas dos neurônios nos giros e nos suJcos também afetam sua função.

Nossas simulações computadorizadas sugerem que sim. Por exemplo, como a superfície cortical é muito mais grossa nos giros que nos sulcos, os sinais que afetam dendritos de neurônios na parte inferior dos giros precisam percorrer uma distância maior até o corpo celular do que os sinais que afetam den­dritos dos neurônios na parte inferior dos sulcos. Pesquisadores podem testar o efeito dessas diferen­ças físicas na função dos neurônios registrando a ati­vidade de neurônios individuais por toda a sinuosa configuração cortical - um trabalho que, para nosso conhecimento, ainda precisa ser feito.

• Má Influência?

Para entender inteiramente a relação entre forma e função, os cientistas precisarão examinar uma quan­tidade enorme de cérebros. A notícia boa é que ago­ra que podemos observar o cérebro humano vivo usando técnicas de imagem não invasivas, como a ressonância magnética, e reconstrui-Io no computa­dor em três dimensões, somos capazes de coletar imagens de um grande número de cérebros - muito mais do que existe em qualquer coleção clássica de cérebros obtidos depois da morte do sujeito. Para analisar a forma cerebral, pesquisadores estudam sistematicamente extensas bases de dados por meio de sofisticados programas de computador. Uma das principais descobertas dessa pesquisa é a existência de diferenças nítidas entre as dobras corticais de pes­soas saudáveis e de pacientes com doenças mentais, que começam quando se formam os neurônios, as conexões e as circunvoluções. A relação mecânica entre as conexões das fibras e as circunvoluções pode explicar esses desvios do padrão.

A pesquisa sobre essa ligação potencial está só no início. Mas nos últimos anos, diversos grupos de pesquisa relataram que o cérebro de pacientes esquizofrênicos apresenta uma dobragem cortical, de modo geral, reduzida em relação ao cérebro de pessoas normais. As descobertas são controversas porque a localização e o tipo de desvio nas dobras variam consideravelmente de pessoa para pessoa. No entanto, podemos dizer com certeza que a for­ma do cérebro costuma ser diferente entre esquizo­frênicos e pessoas normais. É comum os especialis­tas atribuírem a esquizofrenia a uma espécie de desequilíbrio neuroquínico. O novo trabalho sugere a existência adicional de uma falha nos circuitos do sistema de comunicação cerebral, embora a natureza da falha continue desconhecida.

Pessoas diagnosticadas com autismo também apresentam desvios nas circunvoluções corticais. Mais precisamente, alguns dos sulcos parecem ser mais profundos e levemente fora do lugar quando comparados aos de pessoas saudáveis. Com base nisso, pesquisadores começaram a encarar o autis­mo como um desvio na rede cerebral. Estudos sobre a função cerebral dão suporte a essa idéia, mostrando que, nos autistas, a comunicação é maior entre áreas corticais próximas, e menor entre áreas distantes. Como resultado, esses pacientes têm dificuldade de ignorar coisas irrelevantes e mudar o foco de atenção quando é adequado.

Distúrbios mentais e dificuldades de aprendiza­gem também podem estar associados a desvios na composição das camadas corticais. Por exemplo, no final da década de 70, o neurologista Albert Galaburda, da Harvard Medical School descobriu que, na dislexia, os neurônios piramidais, que for­mam o sistema de comunicação principal do córtex cerebral, mudam sua posição normal nas camadas das áreas do córtex frontal, responsáveis pela lin­guagem e audição. A esquizofrenia também pode deixar marcas na arquitetura cortical: algumas áreas frontais do córtex de pessoas afetadas são anômalas em sua densidade neural. A distribuição irregular dos neurônios nas camadas corticais desorganiza seu padrão de conexões, prejudicando a função fundamental do sistema nervoso na comu­nicação. Os pesquisadores estão apenas começan­do a investigar as anormalidades estruturais do córtex em pessoas com autismo, o que futuramen­te pode esclarecer esse distúrbio enigmático.

É preciso mais estudos para averiguar se outras doenças neurológicas originadas durante o desen­volvimento também provocam mudanças na quan­tidade e na posição dos neurônios nas camadas cor­ticais, Considerar a esquizofrenia e o autismo como desordens que afetam as redes neurais, em vez de partes específicas do cérebro, pode levar a novas estratégias de diagnóstico e tratamento. Por exem­plo, tarefas que envolvem diferentes partes do cére­bro podem ser compensadoras para pessoas que sofrem desses distúrbios, assim como o uso de fer­ramentas visuais e multimodais durante o aprendi­zado é benéfico para pacientes disléxicos.

Métodos modernos de neuroimagem também possibilitaram que os cientistas testassem a noção frenológica de que as circunvoluções corticais ou a quantidade de massa cinzenta em diferentes regiões cerebrais podem revelar os talentos das pessoas. Nesse contexto, associar forma e função também é bastante problemático. A conexão é mais clara em pessoas que se envolvem cotidianamente em exercí­cios físicos e mentais coordenados e bem definidos.

Um exemplo pode ser encontrado nos músicos profissionais que precisam de uma prática exces­siva. Os músicos diferem sistematicamente dos não-músicos em regiões motoras do córtex res­ponsáveis pelo controle dos instrumentos que tocam. Ainda assim, os padrões das dobras que distinguem talentos mentais mais amplos perma­necem incompreensíveis.

• Variação Complicada

Ainda temos muito que descobrir. Por exemplo, ain­da não entendemos como os giros de um indivíduo atingem sua forma e tamanho específicos, do mes­mo modo que não entendemos a base evolutiva da variação